本文介绍了如何使用2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸来合成头孢地嗪钠，旨在为相关研究人员提供参考依据。
背景：头孢地嗪钠(cefodizime disodium)是Hoest公司和Rusell公司合作开发的第三代半合成头孢菌素,已先后在欧、美、日等许多国家上市。该产品除具有广谱抗菌活性、长效作用外,还具免疫调节的独有特点,这与其含有2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸取代基有关。
目前国内市场上2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的需求主要还是依赖进口,价格昂贵。为尽快填补国内空白,降低生产成本,对2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的工业化合成研究显得极为重要。2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成方法文献主要有两种方法:(1)以乙酰丙酸为原料, 经液溴溴化、环合、精制而得; (2)以乙酰丙酸甲酯(或乙酯)为原料,在正庚烷中于70℃经氯气或硫酰氯氯化3h(原料为乙酰丙酸甲酯时)或液溴溴化(原料为乙酰丙酸乙酯时)、然后在相转移催化剂存在下于正丁醇-水中与二硫氨基甲酸铵环合、水解、酸析而得。
合成头孢地嗪钠：
（1）3-氯-4-氧代物酸的合成
将116g(1.0mol)乙酰丙酸和500ml二氯甲烷加到反应瓶中,搅拌,室温下缓慢通入氯气,搅拌反应2小时,停止通氯气,室温下继续搅拌1小时,分离二氯甲烷层,用蒸馏水洗至pH7,无水硫酸镁干燥,蒸馏回收二氯甲烷,得到粗品133.09g (88.43%)。
（2）2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成
将46.2(0.42mol)二硫氨基甲酸铵200ml乙醇、200ml水及50g无水乙酸钠加到反应瓶中,搅拌溶解,冰浴下降温至10℃,搅拌加入前产物60.2g(0.4mol),搅拌反应2小时,室温下搅拌反应3小时,加10%的盐酸调pH1.5～2,抽滤,冷却析晶,过滤,得粗品37.13mg(46.4%,mp208.5～209℃)。
（3）7-β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-顺式-甲氧亚胺基-乙酰胺基]-3-[(5-羧甲基-4-甲基)-2-噻唑基-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成
反应瓶中,加入7-β-[2-(2-氨基-4-噻唑基-基)-2-顺式-甲氧亚胺基-乙酰胺基]-头孢烯酸23g (0.05mol)、碳酸氢钠4.2g(0.05mol)、蒸馏水400ml,于搅拌下加入前产物9.5g(0.05mol)、碳酸氢钠4.2g(0.05mol)、蒸馏水200ml,于60℃下搅拌6小时。冷却至20℃,用浓盐酸调pH 5,乙酸乙酯洗,水层用2mol/L盐酸调pH2,析出固体过滤,水洗干燥,得到粗产品6.2g(21.24%)。
（4）头孢地嗪钠(1)的合成
将前产物50g(0.08mol)蒸馏水120ml无水碳酸氢钠13g (0.15mol)加入反应瓶中,于室温下搅拌,完全溶解后加入活性炭2.5g,搅拌0.5小时,过滤,溶液中加入60ml蒸馏水,搅拌并滴加乙醇1.1L,冰浴下搅拌1小时,析出晶体,过滤干燥,得到产品(1) 37.5g (74.23%)。
参考文献：
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