本文中，我们将为您介绍阿折地平的合成路线及其理化性质。阿折地平是一种常用的钙离子拮抗剂，用于治疗高血压和心脏病等疾病。通过深入了解其合成和理化性质，我们将揭示出这个重要药物的背后故事。让我们一起开始探索吧！
简介：阿折地平是无嗅无味的淡黄色或黄色粉末状物质，在水中几乎不溶，不溶于正丁烷，易溶于丙酮、乙腈、乙酸乙酯等有机溶剂；微溶于乙醚和甲醇。阿折地平有稳定的α型和β型两种结晶态，还有一种稳定性特别差的无定型。不同晶型的生物活性存在明显的差异，生物活性最强的是α型，比β型的生物活性强1.6倍。α型阿折地平被广泛使用。α型的熔点120~130℃，β型的185~195℃。
合成：有研究根据以二苯甲胺和环氧氯丙烷为起始原料?经取代、酯化、醇解、酸化、脱水、加成等反应制得阿折地平（1 ），并对其中4步反应的工艺进行了改进：在4的制备中，提高反应温度，使反应时间大大缩短，后处理中用二氯甲烷代替乙酸乙酯、用饱和碳酸氢钠溶液代替氢氧化钠，使后处理更加温和，避免了副产物的产生，提高了收率；在5的制备中，通过提高Ｎ，Ｎ- 二环己基碳二亚胺（ＤＣＣ）和反应物的配比，使反应更加充分，提高了收率；在9的制备中，加入甲苯，使反应生成的水更易除去；在1的制备中，以甲醇钠代替氢氧化钠，使反应更加温和，避免了副产物的产生；由4制备6的反应过程中，不需对产物5进行处理，直接进行下一步反应，简化了操作，提高了收率。
1.反应路线：
2.实验步骤：
2.1 1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(4)的制备
将21.85 g(120 mmol)二苯甲胺(2)和 11g(120mmol)环氧氯丙烷(3)加入反应瓶中,加80mL甲醇，45℃下避光搅拌10h回流12 h减压蒸除溶剂,残留物用丙酮洗,洗后所得固体备用。蒸除洗液中溶剂,残留物溶于50mL甲醇，回流12h减压蒸除溶剂,残留物与上述固体合并,加90mL二氯甲烷,搅拌15min用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,分出有机层,无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂,得无色结晶固(4)19.39g收率67.9%,mp：107.3~109.1℃。
2.2 腈基乙酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯(5)的制备
将6.8 g(80mmol)腈基乙酸和19.39 g(80 mmol)化合物4加入反应瓶中,加150mL四氢呋喃,搅拌溶解,再加入20.3 g(100 mmol) N,N二环已基碳二亚胺(DCC)，55℃下搅拌 ll h将反应物冷却,过滤,用少量四氢呋喃冲洗滤饼,合并滤液,减压浓缩至干,将残留物溶于乙酸乙酯,水洗,无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到黏稠状液体产物(5)23.99g无需纯化直接用于下一步反应。
2.3 3,3-二氨基丙烯酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯乙酸盐(6)的制备
将 23.99g(78 mmol)化合物5、3.59 g(78 mmol)乙醇加入反应瓶中,加入550mL氯仿,冰盐浴下搅拌溶解,向反应液中通入氯化氢气体 30min冰盐浴下放置24h。自然升至室温，减压蒸除溶剂,将残留物溶于300mL氯仿,冰盐浴条件下,向此溶液中通氨气1h将析出的盐滤去。减压蒸除溶剂,将残留物溶于80mL乙腈，搅拌下加入6.01g(78mmol)醋酸铵,升温至55℃,保温1h。滤除未反应的醋酸铵,滤液减压浓缩至干,残留物用乙酸乙酯重结晶,真空干燥，得无色结晶(6)24.38g从化合物5计算两步反应总收率为79.96%，mp：129.8~131.2℃。
2.4 2-(3硝基苄叉)乙酰乙酸异丙酯(9)的制备
将11.2 g(100 mmol)化合物7和25.92g(180 mmol)化合物8加入带有分水器的反应瓶中,加入30mL干燥甲苯,滴加0.2 g(3.3 mmol)冰醋酸和0.28 g(3.3 mmol)哌啶,回流分水3.5 h冷却,将反应溶液依次用水、碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤,干燥。减压蒸除溶剂,所得油状物用体积分数为90%的乙醇水溶液重结晶,得25.85 g化合物9,收率67.5%,mp 91.5~93.4℃
2.5 2-氨基-1,4-二氢-6-甲基-4-(3硝基苯基)-3,5吡啶二羧酸-3-(1二苯甲基-3-氮杂环丁基)酯 -5-异丙醇酯(阿折地平,1)的制备
将 24.38 g(63.6 mmol)化合物6、17.62 g(63.6 mmol)化合物9加入反应瓶中,加300 mL异丙醇,搅拌溶解,再加入3.45g(64 mmol)甲醇钠,回流2h冷至室温,过滤,减压浓缩至干,将残留物溶于乙酸乙酯,水洗,无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,残留物加入200mL甲醇,搅拌回流1h冷却,10℃下搅拌1h,加入150mL环已烷，60℃搅拌15min,减压蒸除溶剂,得淡黄色结晶(1)31.4g收率84.3%,mp： 119.3~121.5℃。
参考文献：
[1]. 孙晋瑞, 国大亮与卢珺, 阿折地平的合成. 齐鲁药事, 2005(06): 第365-366页.
[2]. 刘剑峰等, 阿折地平的合成工艺改进. 中国药物化学杂志, 2010. 20(03): 第192-194页.
[3]. 张敏, 阿折地平的合成工艺研究, 2019, 西北大学.
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