合成2-氯-4-氟-5-硝基苯酚的方法多样，本文将阐述一些常用的合成方法，以帮助读者更好地理解和应用于2-氯-4-氟-5-硝基苯酚的合成研究。
简述：2-氯-4-氟-5-硝基苯酚，英文名为2-Chloro-4-fluoro-5-nitrophenol，分子式为C6H3ClFNO3，外观与形状为浅橙色粉末晶体，熔点为105-108℃，可溶于甲醇，常用作医药和农药合成中间体。
合成：
1. 方法一：
（1）二(2-氯-4-氟苯氧基)碳酸酯的合成
取73.3 g 4-氟-2-氯苯酚，70 mL DCE作为溶剂，冰浴0℃下，加入150 g 15% 的NaOH溶液 (22.4 g，0.56 mo1，1.12 eq，M=40)，搅拌45 min。后在（0~5）℃ 下，1 h内滴加29.6 g (0.1 mol，0.2 eq，M=296) 固体光气的DCE溶液，滴加完后，室温搅拌（22~26℃）反应4小时，液相色谱跟踪至反应结束。后处理：体系中加入50 mL水，静置分层。水层加入40 mL DCE萃取，合并有机层，先后用50 mL 5%的NaOH溶液和50 mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥有机相，常压蒸馏除去溶剂DCE。得目标化合物148.4 g，为白色固体，收率93%，含量97.8%。
（2）二(2-氯-4-氟-5-硝基苯氧基)碳酸酯的合成
取79.8 g碳酸酯于250 mL三口瓶中，在冰浴下加入40 mL 95%浓H2SO4，后在 0℃条件下45 min内滴加混酸62 mL（31 mL 65~68%浓硝酸，31.5 g，0.35 mol，2 eq，M=98），滴加完毕后，室温（22~26℃）搅拌反应1 h，液相色谱跟踪至反应终点。后处理：0℃下缓慢加入150 mL水，后续加入120 mL DCE，分层，加入100 mL5%NaOH水溶液洗涤有机层，后分三次，每次加入100 mL水洗涤，合并水层，加入70 mL DCE萃取，合并有机层，有机相减蒸出去溶剂。得硝基化合物白色固体97.2 g收率95 %。
（3）2-氯-4-氟-5-硝基苯酚的合成
取15.5 g（0.038 mol，1 eq，M=408）二(2-氯-4-氟-5-硝基苯氧基)碳酸酯，加入30 mL甲醇作为溶剂，加入3.04 gNaOH（0.076，2 eq，M=40），加热回流反应1 h，液相色谱跟踪至反应结束。反应体系加酸调pH至6左右，加入30 mL乙酸乙酯，分层，水层加入20 mL乙酸乙酯萃取，有机层加入无水MgSO4干燥，减压 蒸馏除去溶剂，得到标题产物5.8 g。
2. 方法二：
（1）在反应瓶中加入对氟苯酚113 g、二氯乙烷270 mL，搅拌溶解，控制温度5 ℃~10 ℃，约3~4 h通入氯气72~76 g， 反应结束，通入氮气驱赶未反应完的氯气和氯化氢，得到 2-氯-4-氟苯酚的二氯乙烷溶液，收率95%。
（2）取上一步所得溶液，加入20%氢氧化钠水溶液210 g， 四丁基溴化胺0.5 g，控制温度20 ℃~30 ℃，滴加含有55 g 固体光气与100 mL二氯乙烷的溶液，3 h加完，保温1 h， 静置分层，下层为2-氯-4-氟苯酚的碳酸酯溶液，转入另一反应瓶中，升温脱出二氯乙烷50 mL，剩余物料待用。 取上步所得溶液，控制温度40 ℃~60 ℃，加入浓硫酸240 g， 约1 h滴加95%发烟硝酸80 g，升温至75 ℃~80 ℃，保温3 h， 静置分层，分出下层废酸，剩余物料减压脱出二氯乙烷，然后加入乙醇200 mL、30%盐酸150 g，加热回流4 h，降温 至10 ℃，过滤。 取上步所得固体，加入二氯乙烷200 mL，升温回流至全部溶解，降温至5 ℃，有大量固体析出，过滤得2-氯-4-氟-5-硝基苯酚146 g，含量98%，三步总收率75%。
参考文献：
[1]牛晓东. 氟胺草酯合成工艺改进及以硫代酰胺合成噻吩衍生物的反应研究[D]. 青岛科技大学, 2016.
[2]张李勇,王敏. 氟胺草酯的合成 [J]. 农药, 2007, (05): 307-309. DOI:10.16820/j.cnki.1006-0413.2007.05.005
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