如何合成2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚？ ¹

本文将探讨如何合成2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚的方法，使读者将能够更全面地了解该化合物的制备过程。

背景：2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚作为制备治疗动脉硬化性闭塞症药物沙格雷酯的关键中间体,具有巨大的市场需求潜力。沙格雷酯是日本三菱制药公司的第二大畅销药物,为受体选择性拮抗药,是心血管系统和代谢系统的重磅炸弹级产品。日本三菱制药公司公布的年报显示,近年来,沙格雷酯的销售额逐年攀升。2006年为166亿日元。2007年达到191亿日元,2011年则有望达到284.83亿美元。该药市场需求的广泛,中间体2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚的的需求也更广阔。

合成：水杨醛经苄基保护﹑还原﹑氯代﹑Arbuzov反应﹑Wittig-Horner反应﹑催化氢化可得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚。具体步骤如下：

1. 2-苄氧基苯甲醛(2)

无水丙酮(100 ml)、水杨醛(12.2 g， 100 mmol)、苄氯(13.2 g，104 mm ol)和碳酸钾 (15.2g，110mmol)加至250ml三颈瓶中，加热回流反应8h，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物冷却固化后用95％乙醇重结晶，得白色针状晶体2(19.4g，91.5％)，mp：45～46℃。

2. 2-苄氧基苯甲醇(3)

2(10.5g，49mmol)溶于无水甲醇(60ml)中，冰浴条件下缓慢加入硼氢化钠(1.7g，31mmol)，加毕于室温搅拌3h，加1mol/L盐酸(约15ml)调至pH 7，反应液减压蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯(50ml)，用水(20ml)洗涤后经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩至干，得无色油状3(10.1g， 95.3％)。直接用于下步反应。

3. 2-苄氧基苄氯(4)

3(9.5g，44mmol)溶于二氯甲烷(60ml)中，冰浴条件下缓慢滴加氯化亚砜(6.6g，55mmol)，滴毕于室温搅拌4h，反应液减压蒸除溶剂，剩余物中加入二氯甲烷(40ml)，依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20ml)和水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得无色油状4(9.8g)，直接用于下步反应。

4. [[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(5)

4(9.8 g，42 mmol)和亚磷酸三乙酯(7.5 g，45mmol)于100℃反应5h，反应液减压蒸馏，收集 180～182℃/400Pa馏分，得淡黄色油状5(12.4g，83.6％)。

5. 1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(6)

氢化钠(1.0g，42mmol)和5(11.8g，35mmol) 加至THF(60ml)中，室温搅拌1h，滴加间甲氧基苯甲醛(4.8g，35mmol)，滴毕于室温搅拌2h，减压浓缩至干，剩余物中加入二氯甲烷(50ml)和水 (20ml)，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物冷却固化后，用甲醇重结晶，得类白色固体6(10.1g，90.4％)。

6. 2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(7)

6(9.2g，29mmol)、10％Pd/C(1.6g)加至无水乙醇(100ml)中，常温常压氢化6h，过滤，滤液减压浓缩至干，得无色油状7(6.3g，94.9％)， 纯度99.2％(HPLC法)。

参考文献：

[1]潘强彪, 2-[2-(3-甲氧基苯基)-乙基]苯酚(简称BPN). 浙江省, 浙江联化科技股份有限公司, 2010-12-30.

[2]王生,陈国华,张海军. 盐酸沙格雷酯的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2008, 39 (12): 885-887.