4-氯丁醛缩二甲醇是一种重要的医药中间体，其合成方法的研究对于推动相关药物的生产和应用具有重要意义。
背景：4-氯丁醛缩二甲醇（1）是合成色胺类药物，如佐米格（zomitriptan）、舒马曲坦（sumatriptan）和褪黑激素（melatonin）等的中间体。
有文献报道使用对甲苯磺酰氯对1,4-丁二醇的单羟基进行保护后，进行选择性氧化得到醛，然后经过缩醛化、氯化反应得到化合物1，总收率低于20％。另有文献报道使用γ-丁内酯首先制备4-氯丁酸，随后进行氯化、催化加氢和缩醛化反应制得1。然而，根据文献报道，在重复这些操作时发现催化加氢反应中Pd/C催化剂用量大、成本高，且收率也不足20％。
合成优化：
用四氢呋喃 (2)经开环氯化、氧化和缩醛化反应制得4-氯丁醛缩二甲醇。具体步骤如下：
（1）4-氯丁醇(3)
500ml反应瓶中加入2(216g，3mol)，加热回流通入氯化氢，温度升至103℃后反应0.5h，用水泵抽除氯化氢，蒸馏回收未反应的四氢呋喃，剩余物减压收集80～85℃/2.13kPa馏分，得无色透明液体3(237g，62％)含量89％(GC法)。
（2）4-氯丁醛(4)
在2L的反应瓶中，首先加入1升的二氯甲烷，然后加入226克（1.1摩尔）的三氧化铬吡啶盐酸盐，搅拌后加入3（108.5克，1摩尔），冷却后搅拌反应2小时，使其静置分层。倾倒上层澄清液体，然后用150毫升乙醚进行3次萃取剩余物。蒸发溶剂后，通过减压收集52～53℃/2kPa的馏分，得到无色透明液体4（64.4克，收率60.5％）。其含量为91％（GC法）。
（3）4-氯丁醛缩二甲醇(1)
1L三颈瓶中加入4(60g，0.56mol)、2,2-二甲氧基丙烷(300g，2.9mol)和对甲苯磺酸(0.86g， 5mmol)，室温搅拌反应20h，用二氯甲烷充分萃取，依次用5％碳酸氢钠溶液(400ml)和饱和食盐水 (300ml×2)洗涤，减压收集76～78℃/2.67kPa馏分，得无色透明液体1(48.5g，57.2％)。含量92％(GC 法)。
参考文献：
[1]刘德臣,房德仁,刘雪梅.4-氯丁醛缩二甲醇的制备[J].中国医药工业杂志,2005,(12):740+756.
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