在这篇文章中，我们将探讨几种有效的合成方法，用于制备6-硝基藜芦酸，这对于药物化学和有机合成等领域具有潜在的意义。
背景：6-硝基藜芦酸，是一种重要的医药中间体和化工原料，主要用作合成喹唑啉类药物的医药中间体。6-硝基藜芦酸，化学名称：4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸，其分子式：C9H8NO6 ，结构式如下：
合成：
1. 方法一：
以乙酸为溶剂，藜芦酸和浓硝酸为原料，微通道反应器进行反应，连续化生产6-硝基藜芦酸。具体步骤如下：
开启微通道反应器的加预热系统，使系统升温至反应温度70℃。将1000g藜芦酸溶于2000g乙酸中，通过计量器将藜芦酸的乙酸溶液和65％硝酸加入到微通道反应器中，其中流速：藜芦酸的乙酸溶液为30g/min，65％硝酸6.38g/min，反应压力为常压。通入的物料在微通道反应器中停留时间为5min，收集得到的6-硝基藜芦酸的乙酸溶液，包含剩余的浓硝酸。HPLC检测藜芦酸含量﹤0.5％，反应液搅拌中降温至15℃～20℃，过滤，少量水洗，干燥，得到1061g 6-硝基藜芦酸，收率85.1％，纯度99％以上。
2. 方法二：
以藜芦酸为原料，将10g藜芦酸加入到250ml梨形烧瓶中，在冰浴条件下，缓慢的加入150ml 20％的硝酸，搅拌30min后撤去冰浴，60℃加热反应6小时，TLC检测反应完全。反应完毕后将反应液倒入大量冰水中搅拌30min，有固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤3次，得到黄色固体9.6g黄色针状晶体，产率77％。
3. 方法三：
第一步将藜芦酸分批加入浓硝酸中，控制反应温度在20℃左右，加完后搅拌半小时后将反应液倒入冰水中，析出结晶，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼水洗三次，在50℃用甲苯打浆1小时，得到黄色针状结晶，收率为80.2％。
4. 方法四：
以藜芦酸和硝酸为原料反应制备6-硝基藜芦酸。利用动态管式反应器连续化生产6-硝基藜芦酸。具体步骤如下：
将200g藜芦酸与1400g二氯乙烷采用胶体磨打浆的方式进行混合打浆得到藜芦酸与二氯乙烷的质量比为1:7的藜芦酸浆料；将藜芦酸浆料和质量分数为20％的硝酸(5分钟浆料用量1290g，20％硝酸用量640g)分别用蠕动泵和四氟泵通入管式反应器中，蠕动泵通入流量为200ml/min，四氟泵通入流量为100ml/min；反应温度设定为75℃，转速设定为200rad，停留时间为2min；反应液中加入碳酸钠调节pH值至5-6，经冷却处理后，有大量晶体析出，过滤后得到6-硝基藜芦酸晶体，外观为淡黄色针状结晶，纯度为98.7％，收率为90％。
参考文献：
[1]李建军.抗肿瘤药物吉非替尼的合成[D].河北医科大学,2015.
[2] 山东科加工业技术研究院有限公司. 一种6-硝基藜芦酸的新型制备方法及其应用. 2021-08-03.
[3] 山东天铭医药科技有限公司. 一种微通道反应器由藜芦酸制备6-硝基藜芦酸的方法. 2021-05-18.
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