研究如何合成3，5-二羟基苯乙酮是为了探索新型药物合成方法和相关的医药应用。
简介：3，5-二羟基苯乙酮，1-(3，5-Dihydroxyphenyl)ethanone，其分子量为：C8H8O3=152.15为淡黄绿色针状结晶，几乎不溶于冷水。3，5-二羟基苯乙酮是生产特布他林，奥西那林，非诺特罗等药物的关键中间体。特布林(Terbutaline)，又名羟舒喘宁，商品名为博利康尼(Bricanyl)，是世界销售额最大的100种药物之一，排序为18位。主要用于支气管炎，肺气肿等疾病引起的呼吸困难等疾病，是首选的平喘药物。
合成：
1. 方法一：
原料3，5-二羟基苯甲酸 (1) 在氢氧化钠溶液中用硫酸二甲酯甲基化生成3，5-二甲氧基苯甲酸 (2) ， 经重结晶提纯后在硫酸催化下与甲醇酯化制备3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯 (3) ， 3在二甲亚砜溶剂中与二甲砜缩合得到3，5-二甲氧基-α-甲磺酰苯乙酮 (4) ， 4用锌粉在冰醋酸和绝对乙醇介质中还原合成5， 最后用无水三氯化铝作脱甲基化试剂得3，5-二羟基苯乙酮 (6) 。具体实验步骤如下：
（1）化合物4的合成
将9.8g氢化钠加入装有38.4g二甲砜与150mL二甲亚砜的500mL三颈瓶中， 安上带无水氯化钙干燥管的回流冷凝管、机械搅拌装置与温度计。搅拌下加热， 反应温度为65℃， 直至无氢气放出， 约需1.5h。冷却悬浮反应液至室温， 加入150mL四氢呋喃后， 分次加入40.0g化合物3的150mL四氢呋喃溶液。再次加热升温至65℃， 搅拌反应1h。冷却， 将反应混和物倾入含1kg冰的500mL10%盐酸中， 析出沉淀。过滤， 用10%NaHCO3溶液洗涤一次后， 再水洗一次， 烘干后得棕黄色固体产物。粗产物用80mL乙酸乙酯-石油醚 (1∶5) 重结晶后得到浅黄色固体42.1g， 产率82%。熔点135～137℃ 。
将NaHCO3洗涤液用盐酸酸化至弱酸性 (用刚果红试纸检验) ， 析出白色固体5.1g， 经95%乙醇重结晶得白色晶体， 熔点180～182℃。将此化合物与化合物2混合后熔点不变， 说明在此反应中化合物3有部分水解生成了化合物2。可将其回收利用， 提高合成路线总产率。
（2）化合物5的合成
将20.0g化合物4加入到120mL冰醋酸与140mL无水乙醇的混和液中溶解， 分批加入40g锌粉， 搅拌下室温反应2.5h。过滤反应混合物除去过量锌粉后， 将滤液倾入400mL水中， 用200mL乙醚分3次萃取。合并乙醚层， 用10%NaHCO3溶液洗涤2次后， 再用饱和食盐水洗涤1次， 无水硫酸镁干燥。在常压下回收醚， 然后减压蒸馏收集142～146℃/1.06～1.20kPa馏分， 冷却后得到黄色固体13.4g， 产率96%。用石油醚 (30～60℃) 重结晶后得黄色柱状结晶， 熔点40～42℃。
（3）化合物6的合成
将15.0g化合物5溶于110mL氯苯， 加入13.2g无水三氯化铝， 加热搅拌溶解， 保持温度105～110℃反应1h。冷却， 加入120mL (1+1) 盐酸， 搅拌使固体全部溶解。水蒸气蒸馏回收反应混和物中的氯苯后， 冷却， 用130mL乙醚分3次萃取。合并乙醚层， 用NaHCO3溶液洗涤后水洗， 无水氯化钙干燥。回收乙醚，将所得棕色固体在水中重结晶， 若有色可用活性炭脱色。烘干后得浅黄色柱状结晶9.0g， 产率71%。熔点145～147℃。
2. 方法二：
以 3，5-二羟基苯甲酸为原料，在硫酸存在下，用乙酸酐将其羟基酯化以保护羟基，后用氯化亚砜将羧酸转化成酰氯，随后用格式试剂与酰氯以1:1 的摩尔配比进行反应，生成 3.5-二羟基苯乙酮，总收率 41.0%。
3. 方法三：
以 3，5-二羟基苯甲酸为起始原料，经过酯化、苄化、水解、格式试剂酮化、脱苄基制得目标产物 3，5-二羟基苯乙酮，总收率为 65.0%。
4. 方法四：
以苯甲酸作为原料，经硝化得3，5-二硝基苯甲酸，然后与二氯亚砜反应得3，5-二硝基苯甲酰氯，再与格氏试剂反应后水解得3，5-二硝基苯乙酮，用铁酸还原法还原，得中间体3，5-二氨基苯乙酮，最后经重氮化、水解得3，5-二羟基苯乙酮，总收率46.0%。
参考文献：
[1]唐林淋. D-色氨酸和白藜芦醇中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成研究[D]. 浙江大学， 2012.
[2]医药中间体3，5-二羟基苯乙酮的简介. 四川省， 四川大学， 2007-01-01.
[3]夏畅斌，唐鹤，李德良等. 新法合成3，5-二羟基苯乙酮 [J]. 化学试剂， 1999， (05): 307-308. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.1999.05.015.
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