本文将讲述如何用3-碘苯甲酸合成酮洛芬，以期为研究人员提供参考思路和实验支持。
背景：3-碘苯甲酸，英文名称：3-Iodobenzoic acid，CAS：618-51-9，分子式：C7H5IO2。3-碘苯甲酸可通过间氨基苯甲酸经重氮化，置换而得。3-碘苯甲酸常用作分析试剂和有机合成，还可以用于合成酮洛芬。
酮洛芬(ketoprofen)，化学名为3-苯甲酰 基-α-甲基苯乙酸，临床用于治疗慢性类风湿性关节炎、变形性关节炎、外伤和手术后疼痛。
应用：合成酮洛芬
以3-碘苯甲酸为起始原料，经过与苯的傅克酰基化、与丙二酸二乙酯催化 偶联、甲基化、Krapcho脱酯基反应、酯水解共5步反应合成酮洛芬，总产率为58%。该合成方法反应条 件温和、化学选择性好、操作简便，具有较好的工业化应用前景。具体步骤如下：
（1）3-碘二苯甲酮（1）的合成
3-碘苯甲酸（100.0克，0.40摩尔）溶解于200毫升二氯甲烷（DCM），室温下加入氯化亚砜（34.8毫升，0.48摩尔）和0.5毫升N,N-二甲基甲酰胺，进行4小时回流反应。然后进行减压浓缩，将残余物溶解于100毫升苯中，分批加入三氯化铝（186.6克，1.4摩尔），在0℃下反应5小时，将反应液倒入混合了100克碎冰和60毫升浓盐酸的容器中进行淬灭，分离有机相，用适量乙酸乙酯分两次萃取水相，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗至中性，再用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残余物用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色固体107.8克，为3-碘二苯甲酮（1），产率为88%。熔点为41～42℃。
（2）2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的合成
500 mL圆底烧瓶中依次加入碘化亚铜(3.3 g, 17.5 mmol)，2-苯基苯酚(6.0 g, 35.0 mmol)，碳酸铯(228.1 g, 0.70 mol)，氩气保护下，依次加入100 mL 无水四氢呋喃、化合物1(107.8 g, 0.35 mol)和丙二酸二乙酯(215.2 mL, 0.70 mol)，于70 ℃避光反应 24 h，反应液冷却至室温，加入100 mL饱和氯化铵 淬灭反应，乙酸乙酯提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得淡黄色液体102.1 g 为2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的粗品，可不经纯化直接用于下步反应。
（3）2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）的合成
100 mL水中加入碳酸钾(103.7 g, 0.75 mol)和四丁基溴化铵(9.7 g, 0.03 mol)，转移至上步反应所得化合物2(102.1 g, 0.30 mol, 作纯品计)的200 mL 甲苯溶液中。加热至60 ℃，搅拌下向反应瓶中缓慢滴加硫酸二甲酯(42.6 mL, 0.45 mol)的50 mL甲苯稀释液，约40 min滴加完，60 ℃反应8 h，反应液冷却至室温，分离有机相，用10%氨水洗3次，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得淡黄色液体95.7 g，为2-甲基-2-(3-苯甲酰苯 基)丙二酸二乙酯（3）的粗品，可不经纯化直接用于下步反应。
（4）α-甲基-(3-苯甲酰基)苯乙酸乙酯（4）的合成
上步反应所得化合物3 (95.7 g, 0.27 mol，作纯品计)溶于80 mL二甲基亚砜，加入氯化钠(31.5 g,0.54 mol)和水(19.4 mL, 1.08 mol), 150 ℃反应约 6 h，冷却至室温，加入100 mL水，乙酸乙酯提取 3次，合并有机相，再用适量水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残余物经硅胶快速柱层析纯化(石油醚-乙酸乙酯 体积比 15:1)，得淡黄色液体67.8 g，为α-甲基-(3-苯甲酰 基)苯乙酸乙酯（4），产率：69% (以化合物1摩尔数计，共计3步反应)。
（5）酮洛芬的合成
化合物4(67.8 g, 0.24 mol) 溶于100 mL乙醇，将NaOH(10.4 g, 0.26 mol)溶于 10 mL乙醇，0 ℃下滴加到反应液中，10 min滴完，0 ℃反应约30 min，TLC监测化合物4转化情况. 转化完全后向反应液中滴加浓度为2 mol/L的稀盐酸，调节反应液pH至强酸性，加入乙酸乙酯和水 进行萃取，水相再用乙酸乙酯提取2次，合并有机相，食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，待残余物固化后用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶剂 重结晶，得白色固体58.5 g，为目标产物酮洛芬，产率：96%. m.p. 93～94 ℃。
参考文献：
[1]金文斐,余刘东,李泓江等. 非甾体抗炎药酮洛芬的合成 [J]. 云南大学学报(自然科学版), 2021, 43 (01): 147-151.
[2]胡钊侠. 酮洛芬的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2004, (09): 8-9.
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