如何制备2-溴-5-氯苯甲醛并应用于药物合成? ¹

背景及概述^[1-2]

2-溴-5-氯苯甲醛是一种重要的医药中间体，可用于合成多种药物。该化合物可用于制备3-氯-14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸，该化合物可用于治疗或预防病毒感染。

制备^[1-2]

报道一、

在反应釜中，先加入150mL浓硫酸(质量分数98％)，并降温至控温≤10℃。缓慢滴加化合物A液体(3-氯苯甲醛，0.5mol)，同时加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为30mg)。注意控制反应温度≤10℃。接着，在控温≤15℃的条件下，分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，0.5mol)共5-10次。保温反应2小时，然后慢慢升温至25℃，再搅拌反应1小时。通过GC检测，确保原料3-氯苯甲醛的含量≤1％。最后，对反应液进行后处理和提纯，得到针状类白色固体化合物B，即2-溴-5-氯苯甲醛，纯度为98.0％，收率为90.1％。

报道二、

在0℃下，将经活化的粉化4A分子筛(800mg/mmol基质)、N-甲基吗啉-N-氧化物(2eq)和2-溴甲基-5-氯苯甲醛(1eq)的MeCN(0.16M)混合物搅拌2小时。然后将反应滤过硅藻土垫片，并在真空中对其进行浓缩，从而得到标题化合物(92％)。

应用^[3]

2-溴-5-氯苯甲醛可用于制备具有特定结构的凝血因子XI(FXI)抑制剂。凝血因子XI(FXI)是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。针对FXI靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用。与直接的FXa抑制剂相比，抑制FXI可能会降低出血风险，成为抗血栓防治的新靶点。

参考文献

[1] CN201711383231.5 一种2-溴-5-氯苯甲醛的制备方法

[2] PCT Int. Appl., 2006046030, 04 May 2006

[3] PCT Int. Appl., 2021057818, 01 Apr 2021