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用NOEL浓度计算毒性杂质限度,F5应如何选择?

原料药中潜在毒性杂质(在成品中目前无法控制,在仅有一步的中间体中有一定的残留,小于每日允许摄入量的30%),在低浓度(100ppm)时,没有因为物质引发的症状,在高浓度4000ppm时,被查出有小脑皮层的颗粒层的神经节细胞坏死(详见下面的加粗字体红色部分),有神经毒性,属于严重毒性,不知道在计算该杂质的限度时,公式:PDE=NOEL*体重/(F1*F2*F3*F4*F5),NOEL代入的同时,F5数值应如何选择?是1还是10?或是其他?F5表示根据毒性的严重性,系数可达10。每个组里不同性别的动物各有13只,在4000ppm 的状态下,两种性别的动物(看来是实验的猴子)均出现食欲下降,体重减少的情况。另外两种性别的动物还出现前肢抓握无力,后肢抓握无力仅出现在雄性动物身上。出现内分泌失调和过度敏感症状,4只雄性1只雌性在实验过程中死亡。雄性动物血清中的碱性磷酸酶和谷丙转氨酶含量提高, 睾丸的重量减少,睾丸管状的上皮组织发生变性现象(degenrative)...小脑皮层的颗粒层的神经节细胞坏死。800ppm:5个雌性动物在实验快结束的时候出现过度敏感症状, 临床的化学,血液病理的各项指标没有变化。100ppm:没有因为物质引发的症状。在高浓度4000ppm下存在神经毒性,低浓度没有任何症状,这个杂质是否属于有严重的神经毒性杂质呢?


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根据ICH Q3C (R5)的附件,F5解释是F5 = A variable factor that may be applied if the no-effect level was not established,F5=一个可变系数,适用于不产生反应的量(NOEL)尚未确立时。When only an LOEL is available, a factor of up to 10 could be used depending on the severity of the toxicity。当只有LOEL可以获得时,可以使用最高可达到10的系数(取决于毒性的严重性)。意思就是,如果你查到的药理毒理文献,上面已经列出了NOEL值,F5=1;如果没有NOEL,而是采用LOEL,F5=10。你可能问,取值8行吗?也行,自己把握吧。不过,我们计算时,用NOEL值,F5=1;用LOEL,F5=10。
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