本文将介绍4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸的合成方法，这对于理解该化合物的制备过程以及在化学合成等领域的应用具有重要意义。
背景：4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸是合成新型胃动力药枸橼酸莫沙必利的重要中间体。
合成：
1. 方法一：
（1）甲酯化物:1875g无水甲醇投入6L烧瓶中,安装搅拌、加热、回流装置。搅拌,向体系中缓慢加入970g 98%的浓硫酸,同时降温,再加入382g(2.5mol)对氨基水杨酸。加热回流5～6h。混合液降温到30℃左右。开始缓慢向体系中加入12.5L Na2CO3水溶液(含975g固体),过滤所得固体水洗至无硫酸盐为止。湿料在60℃烘干,得甲酯化物。
（2）乙酰化物:365g甲酯化物和725ml冰乙酸投入到3L的烧瓶中,搅拌均匀后升温到40℃,开始缓慢加入225g(2.16mol)乙酸酐。控制温度40～50℃。随着乙酸酐的加入,反应液逐渐变为澄清。滴加乙酸酐完毕,保温反应约1.5h,TLC控制反应完毕。向反应瓶中加入725ml水, 降温到30℃。用30%烧碱调pH值为6～7。抽滤,水洗至滤液澄清,湿料60℃真空干燥得乙酰化物。
（3）乙基化物(D):将1340ml DMF、432g乙酰化物、378g溴乙烷、108g无水碳酸钠投入到6L的反应瓶中,搅拌均匀后加热到30～3 5℃,保温反应6h,TLC控制反应完全,将反应液干燥得类白色固体乙基化物(D)。
（4）氯代物:将1296ml DMF、324g NCS、432g D投入到6L的反应瓶中,开蒸汽升温到70℃,搅拌反应2h,TLC跟踪,反应完全后,加入2200ml水,降温析晶至20℃以下,抽滤水洗至pH值近中性。60℃烘干得氯代物。
（5）4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸(F):向6L的反应瓶中加入30%烧碱668g、水457ml、95%乙醇457ml,中间体氯代物457g,搅拌溶解,加热至回流(约83℃),回流8h左右,TLC跟踪,反应完全后加水1600ml,降温至10～15℃,用浓盐酸酸化至pH3～4,离心水洗至中性,湿料60℃真空干燥得白色固体F(4-氨基-5氯-2-乙氧基苯甲酸)345g,收率95%,mp165～168℃,纯度99.2%。
2. 方法二：
（1）对氨基水杨酸甲酯(3)
在搅拌下向30～45°的1 200 mL甲醇中,滴加浓硫酸540 mL,大约1 h滴毕。滴毕后搅拌20 min,加对氨基水杨酸钠300 g,加热至回流,全溶后,在(80±1)℃,反应6 h后,倒入冰水中,加纯碱饱和水溶液中和,pH=6.5～7(大约2～3 h)。到终点后,再搅30 min,放置4 h,抽滤,水洗,烘干, 得白色结晶(3)。
（2）对乙酰氨基水杨酸甲酯(4)
将乙醇950 mL和(3)(206 g)投入反应瓶中,搅拌,加热到60 ℃。(3)全溶后降温至38 ℃,滴加醋酐152 mL(控温37～42 ℃)。滴毕后,升温至47～50 ℃反应2 h。反应结束后倒入冰水中,搅拌2 h。用20%氢氧化钠的水溶液中和到pH=7。过滤,水洗,干燥得白色结晶(4)。
（3）4-乙酰氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯(5)
将丙酮1 227 mL和(4)(248.8 g)投入反应瓶中,搅拌下,加热至40 ℃。(4)全溶后,加无水碳酸钾193.8 g,(慢加,不能使其结块)。加毕后, 搅拌10 min,再一次性加入硫酸二乙酯,加热至回流,控温(58±1)℃反应24 h。趁热倒入冰水中,搅拌30 min,放置4 h。抽滤,水洗,干燥得白色结晶(5)。
（4）4-乙酰胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸甲酯(6)
将冰乙酸1 882 mL和(5)(235.3 g)投入反应瓶中。搅拌下,加热至40 ℃。(5)全溶后降温至15 ℃,通Cl2 98.7 g,控温(16±1)℃,大约4～5 h。通完后,再搅30 min,放入水中,搅拌20 min。抽滤,水洗,干燥,重结晶得白色结晶(6)(226.4 g 84%)。
（5）4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸(1)
将(6)(148 g),乙醇(296 mL)放入反应器中,在搅拌及加热条件下,加氢氧化钠溶液(氢氧化钠65.1 g水296 mL),回流5 h。0 ℃用盐酸中和,抽滤、水洗、干燥得白色针状结晶(1)。
参考文献:
[1]孙钦美,孙聚香,潘春华. 4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸的合成 [J]. 齐鲁药事, 2005, (07): 426-428.
[2]杨丽,曹云丽,齐晓冰等. 4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸的合成研究 [J]. 江苏化工, 2005, (02): 44-45.
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