如何制备2-羟基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基] 氨基]-3，4-二氧-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺一水合物? ¹

背景及概述^[1]

2-羟基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-[5-甲基-4-(1-甲基乙基)-2-呋喃基]丙基]氨基]-3，4-二氧-1-环丁烯-1-基]氨基]-苯甲酰胺是一种有效的CXCR1和CXCR2的别构拮抗剂，仅可用于科研实验。

制备^[1]

该化合物的制备方法如下：

将10.1g(2D1)(1.06当量)溶解在30ml水和40ml 2-甲基四氢呋喃的混悬液中，然后加入6.5ml 32％氢氧化钠溶液。检测水层的pH值，如果低于13，则加入少量苛性碱溶液。将有机层与20ml 2-甲基四氢呋喃萃取，然后与10.0g(1.0当量)(2C)混合。将混悬液加热至70℃，并保持5小时，直到剩余原料少于1.0％。加入正丙醇(50ml)。通过部分真空蒸馏将溶液体积减少到40ml(4X)，然后加入另外50ml正丙醇。再次在部分真空下将溶液体积减少到60ml。

将混合物稀释至90ml，加入0.3ml乙酸，然后过滤溶液。将滤液稀释至140ml，加热至70℃。加入125ml水，同时保持批温度在70℃以上。将溶液冷却至62℃，加入200mg化合物的籽晶。在62℃搅拌2小时，然后冷却至20℃。将混悬液加热至55℃，然后慢慢冷却至20℃。重复数次加热和冷却操作以生长所需粒子大小的晶体。在过滤前，将混悬液冷却至20℃。用80ml正丙醇和水(1∶1)的溶剂混合物洗涤湿滤饼。

在50℃干燥滤饼12小时或直到KF分析显示含水量低于4.7％，得到11.5g(85％)白色针状结晶，熔点为83℃。¹HNMR(DMSO-D6)δ，0.91(t，3H，J＝7.3)，1.84(m，1H)，1.94(m，1H)，2.25(s，3H)，2.92(S，6H)，5.13(m，1H)，6.01(d，1H，J＝3.1)，6.25(d，1H，J＝3.1)，6.85(m，2H)，7.78(d，1H，J＝7.3)，8.65(d，1H，J＝8.9)，9.29(br，1H)，9.99(br，1H)。13C NMR(DMSO-D6)：10.26，13.32，27.18，52.78，106.42，107.52，119.77，120.76，122.18，124.42，128.64，143.25，151.31，152.06，163.41，168.27，168.52，180.17，183.95，184.71。分析计算值C12H25N3O6(一水合物415.4)：C，60.71；H，6.07；N，10.11。实测值：C.60.65；H，5.93；N，9.91。图1表示式I化合物晶型IV的特征X射线粉末衍射图[垂直轴；强度CPS，计数(平方根))，水平轴：2θ(度)。

主要参考资料

[1] CN200880103057.7 在1,2-取代的3,4-二氧-1-环丁烯化合物中控制的晶体大小的方法