引言：
异丁酰乙酸甲酯的合成方法多种多样，包括从乙酰乙酸甲酯与异丁酰氯的反应到通过重氮化合物与醛的缩合反应。不同的合成路线可以影响其产率和纯度，因此选择合适的方法对于高效制备该化合物至关重要。
简述：
异丁酰醋酸甲酯，英文名称：Methyl Isobutyrylacetate，CAS：42558-54-3，分子式：C7H12O3，外观与性状：无色至淡黄色液体，密度：1.013 g/mL at 20 ℃(lit.)，沸点：55-57 ℃ 15 hPa(lit.)，熔点：-75℃。异丁酰醋酸甲酯是降血脂他汀类药物的合成重要中间体，其还被用于固定化南极念珠菌脂肪酶 B 催化合成丁基-4-甲基-3-氧代戊酸酯。
1. 异丁酰醋酸甲酯分子式
异丁酰乙酸甲酯的化学式为C7H12O3，分子结构由7个碳原子、12个氢原子和3个氧原子组成。其结构特点包括一条五碳链，其中第四个碳原子上连接有一个甲基（CH3），第三个碳上含有羰基（C=O），链末端则为一个甲酯基（COOCH3）。主要特征包括：
（1）两个甲基的存在赋予了该化合物较强的亲脂性，这可能会影响其与细胞膜的相互作用。
（3）在特定条件下，酯基可以发生水解反应。
（2）羰基的存在使得分子具有较高的反应性，可以参与多种化学反应。
2. 异丁酰醋酸甲酯合成
(1)方法一
通过甲基异丙基酮与碳酸二甲酯反应合成异丁酰乙酸甲酯：将甲基异丙基酮（10.00克，116.10毫摩尔）缓慢加入氢化钠（60％矿物油中，9.29克，232.25毫摩尔）在1,4-二恶烷（70毫升）中的悬浮液中，并在室温下搅拌10分钟。接着加入碳酸二甲酯（15.70克，174.31毫摩尔），并在50℃下搅拌3小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，缓慢加入乙酸（14毫升）。过滤沉淀，并用1,4-二恶烷（20毫升）洗涤沉淀。最后，将滤液在真空下浓缩，通过精馏得到异丁酰乙酸甲酯，收率为88%。（来源：Synthetic Communications, 45(24), 2832-2840；2015）
然而这种方法的缺点是要用60％的矿物油中的氢化钠作为拔氢的试剂，氢化钠化学反应活性很高，在潮湿空气中能自燃。受热或与潮气、酸类接触即放出热量和氢气，引发燃烧和爆炸。与氧化剂能发生强烈反应，引发燃烧或爆炸。遇湿气和水分生成氢氧化物，腐蚀性很强。这些因素限制了氢化钠在实际生产中的应用。
（2）方法二
通过乙酰乙酸甲酯与异丁酰氯反应合成异丁酰乙酸甲酯的工艺中，1摩尔乙酰乙酸甲酯需要1.05摩尔氢氧化钙作为缚酸剂。在反应结束后，需要加入1.05摩尔氯化铵（溶解于350毫升水中，使用氨水调节pH至8.9-9.0，再用盐酸调整pH至0.5-1.0）。虽然该合成方法的收率可以达到78%，且产品的气相色谱纯度可达84%，但反应过程中会产生大量废水和废渣，这不符合绿色生产的标准。
（3）方法三
重氮与醛的缩合反应：在氮气氛围下，将醛（5.0毫摩尔）和重氮乙酸酯（7.5毫摩尔）在含有氧化钇-氧化锆基路易斯酸催化剂（50毫克；10% w/w）的二氯乙烷（10毫升）中进行回流反应，经过指定时间的处理后，产物收率可达85%（来源：Synthetic Communications, 34(6), 1117-1123；2004；Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, (24), 3685-3689；1999）。然而，该合成路线的原料难以获取。
（4）方法四
由α,β不饱和酯制备：在室温下，将Na2PdCl4（0.2毫摩尔，58毫克）的溶液中加入t-BuOOH（在t-BuOH中的70%，1.5毫摩尔，193毫克）和乙酸水溶液（50%体积比，1毫升），然后加入甲酮（1毫摩尔）。将该混合液在50℃下加热搅拌1至5小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，并用二氯甲烷进行萃取。合并的萃取液用3N-HCl和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后，通过柱色谱法，用乙醚-己烷进行纯化，以得到目标酮（来源：Chemistry Letters, (3), 257-260；1980；Science of Synthesis, 1, 319-387；2002）。该方法使用了昂贵的Na2PdCl4和危险的过氧化物t-BuOOH，并且α,β不饱和酯的原料难以获得，因此不适合工业化生产。
（5）方法五
在蒋成君等人的报道中：将74.0g(1.0mol)的氢氧化钙加入到500ml的二氯甲烷中。在20分钟的剧烈搅拌下，在20℃下将116g(1.0mol)的乙酰乙酸甲酯滴入其中。加入1.16g的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯继续搅拌30分钟。在0℃经3小时将288g(1.05mol)的异丁酰氯滴加到以上获得的溶液中。滴加完毕后升温到30℃，保持8小时，降温到25℃，加水，滴加盐酸调节体系pH值为3，分层，有机相旋转蒸发回收溶剂，得到异丁酰乙酸甲酯。得到129.6g的异丁酰乙酸甲酯(GC纯度：95.3％)。
参考：
[1] 浙江江北药业有限公司. 他汀类药物中间体异丁酰醋酸甲酯合成装置. 2022-09-20.
[2] 浙江科技学院. 一种异丁酰乙酸甲酯的制备方法. 2022-10-28.
[3]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2759969
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