地洛瑞林是一种重要的化合物，其制备方法备受研究人员关注。本文将介绍两种地洛瑞林的制备方法，为研究人员提供参考。
简介：地洛瑞林又称 LHRH-Hydrogel implant，RL0903。地洛瑞林是一种人工合成的九肽,用于治疗中枢性性早熟症。地洛瑞林是一种促黄体激素释放激素(LHRH) 激动剂,美国学者 Shore 等报告,对于晚期前列腺癌患者,每年一次给予地洛瑞林长效埋植剂皮下埋植,能长期稳定地抑制睾酮，使其保持去势水平。
现有的合成方法均存在着一定的缺点,每一次脱保护均需用三氟乙酸,故三废污染多,接肤收率低,生产成本高,限制了地洛瑞林的大规模生产和应用。
合成：
1. 专利CN 104004054 A发明了一种地洛瑞林的合成方法,即以2-氯三苯甲基氯树脂为原料,在碱性条件下与芴甲氧羰基保护脯氨酸的羧基相连,得到芴甲氧羰基保护脯氨酸-2氯三苯甲基氯树脂,再通过接肽反应依次接入地洛瑞林剩余氨基酸,用全保护切割试剂裂解获得全保护9肽片段,再通过乙胺化获得全保护地洛瑞林片段,最后裂解全保护地洛瑞林片段获得地洛瑞林粗品。
步骤如下 :
（1）制备芴甲氧羰基保护脯氨酸-2氯三苯甲基氯树脂；
（2）在步骤（1）所得的芴甲氧羰基保护脯氨酸-2氯三苯甲基氯树脂上依次接入地洛瑞林的剩余氨基酸,获得 9肽 树脂；
（3） 用全保护切割试剂裂解步骤（2） 所得的9 肽树脂,获得全保护 9肽片段；
（4）乙胺化步骤（3） 所得全保护 9 肽片段,获得全保护地洛瑞林片段；
（5）裂解步骤（4） 所得全保护地洛瑞林片段,获得地洛瑞林粗品。
该发明通过固液结合合成地洛瑞林收率可达 84.1%。同时,避免了纯固相合成从树脂上切割不安全,不方便,缩短了合成时间,简化了纯液相片段合成的繁琐,使生产成本大大降低适于产业化推广。
2. 地洛瑞林的合成方法主要是固相合成。固相合成中需要使用大量的昂贵的多肽树脂,这给企业的大规模生产带来了成本的压力,不仅如此,在最后切肽的工序中,叔丁基很容易在酸性条件下被脱除,将生成其他杂质产物。
从现有的各种资料研究状况来看,液相合成地洛瑞林是现阶段各大公司和学校科研机构的主要方法。例如:国内专利 CN201410184663.3 采用了固液相结合的方法合成地洛瑞林,但是相对时间较长、固相合成杂质较多、纯化难度较高、受到固相设备的限制,产业化放大也存在问题。
专利CN 105254701A发明了一种地洛瑞林的合成方法，所述的地洛瑞林Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt 是由五片段Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-OH与四肤片段D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt 在缩合剂的存在下缩合而成。本发明采用5+4的片段合成法,可直接将五脑片段 Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-OH 和四脑片段D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt 在缩合剂的存在下缩合成地洛瑞林。本方法不但缩短了合成周期、避免了传统方法中苛刻的反应条件,而且收率高、产品纯度好、成本低、反应条件温和、适合于工业化生产。
所述的地洛瑞林 Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-DTrp-Leu-Arg-Pro-NHEt 是由五肤片段 R1-Pyr-His(R2)-Trp(R3)-Ser(R4)-Tyr(R5)-0H与四肤片段 R6-D-Trp(R3)-Leu-Arg(R7)-ProNHEt 在缩合剂的存在下缩合、脱保护而制成;
其中:
R1 选自 BOC、Z、Fmoc或H;
R2 选自BOC、Z、Bzl、Trt、Tos、Bom、Dnp 或H;
R3 选自 BOC、For、H或Z;
R4 选自 Bzl、H、Tbu、Z、Boc 或 Tos ;
R5 选自 Bzl、H、Tbu、2,6-di-C1-Bzl、Me、乙或 2-Cl-Z;
R6 选自 BOC、Z或Fmoc ;
R7 选自 BOC、(BOC)2、PBF、TOS、NO2、H、PMC、HCL、ADOC 或Mts。
参考文献：
[1] 江苏诺泰生物制药股份有限公司. 一种德舍瑞林的合成方法:CN201510735214.8[P]. 2016-01-20.
[2] 安徽瀚海博兴生物技术有限公司. 一种徳舍瑞林的合成方法:CN201410184663.3[P]. 2014-08-27.
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