替勃龙是一种常用的药物，其制备方法多样。本文将介绍两种常见的制备方法，为进一步研究和应用该药物提供了重要参考。
背景：1967年文献介绍了从去氢表雄酮为原料经过11步反应得到替勃龙，总收率8.9％；1986年N.P.van Vliet等报道了第二种合成方法，用醋酸去氢表雄酮经过16步合成替勃龙，总收率5.47％；2004年，世界专利WO2004031204报道了第三种方法，用诺龙经过8步合成替勃龙，收率18.04％；WO2004078774报道了第四种方法，同样适用诺龙经过8步合成替勃龙，收率21.5％。
以上集中替勃龙合成方法中，第一第二种方法收率较低，且都有超低温反应，不利于大生产运行。方法三四步骤相同，收率也相对较高，但是原料价格偏贵，导致整体经济效益降低,因此在现有方法基础上提供一种替勃龙合成方法，进一步减少反应步骤，提高反应的总合成收率，降低生产成本，成为现有技术中亟待解决的问题。
合成：
1. 专利CN 110981930 B发明了一种合成替勃龙的合成方法。具体包括以下步骤：
（1）炔化反应：
800kg甲苯，20kg氢氧化钾，40kg叔丁醇常压回流脱水2小时，降温至30℃，加入100kg酸性脱羧物(I)溶解于200kg甲苯形成的溶液，搅拌10分钟，通入乙炔气，通气6小时后开始检测TLC，TLC分析原料反应完全，停止通气，加入200kg水淬灭洗涤，分层，减压浓缩，加入100kg乙醇，出料，干燥，得炔诺酮(II)；
（2）酰化反应
步骤（1）得到的100kg炔诺酮(II)加入200kg醋酐，100kg吡啶，控制室温滴加120kg乙酰氯，搅拌反应6小时，TLC分析原料反应完全，加入1000kg水析，离心，干燥，得酰化物(III)；
（3）上脱溴反应
步骤（2）得到的110kg酰化物加入300kgDMF，降温至0℃，缓慢滴加77kgNBS和100kgDMF混合液，滴加结束，控制温度0～5℃搅拌反应3小时，TLC分析原料反应完全，加入30kg亚硫酸氢钠搅拌30分钟，加入77kg碳酸锂，33kg溴化锂，升温至70～75℃，搅拌反应3小时，TLC分析原料反应完全，降温至室温，加入300kg50％醋酸水溶液，再加入500kg水，搅拌水析，离心，干燥，得4,6?二烯醋酸炔诺酮(V)；
（4）甲基化反应
步骤（3）得到的80kg 4,6?二烯醋酸炔诺酮(V)，加入320kg二乙氧基甲烷，降温至0℃，滴加320kg浓度为1.5M的甲基氯化镁的二乙氧基甲烷溶液，控制温度0～5℃搅拌反应3小时，TLC分析原料反应完全，缓慢加入200kg饱和氯化铵水溶液淬灭，分层，再用100kg10％氯化铵水溶液洗涤一次，减压浓缩，加入80kg乙酸乙酯，出料，干燥，得7α?甲基醋酸炔诺酮(VI)；
（5）转位反应
550kg甲醇降温至?10℃，缓慢滴加44kg乙酰氯，滴加结束，分5次加入步骤4)得到的7α?甲基醋酸炔诺酮(VI)55kg，控温0～5℃搅拌反应3小时，TLC分析原料反应完全，加入44kg三乙胺淬灭，减压浓缩，离心，200kg水洗，得转位物(VII)湿品；
（6）水解反应
步骤（5）得到的60kg转位物(VII)湿品加入600kg丙酮，降温至0℃，加入降温至0～5℃的14kg硫酸和100kg配成的水溶液，搅拌反应1小时，TLC分析原料反应完全，水析至28kg碳酸钠和400kg水配成水溶液中，减压浓缩，离心，干燥，得替勃龙。
2. 专利CN 111944001 A公开了一种替勃龙的制备方法，属于甾体激素药物的制备加工技术领域。该方法以6,7?二脱氢炔诺酮为起始原料，经过格氏、双醚化和水解反应，制备得到替勃龙。本发明合成路线中格氏反应步骤引入7?甲基步骤，无需对17?位羟基进行特殊保护，反应得到7α?甲基中间体和7β?甲基异构体比例大于20:1，不需要经过色谱分离，通过简单处理就可以得到所需单一7α?甲基中间体，提纯过程简单，最终产品纯度达到99.0％以上，产率高于60％；所用原料价廉易得，反应步骤少，反应条件温和、安全，容易控制操作；反应所用试剂环境污染小，具有良好的经济和社会收益。
具体步骤：（1）格氏反应：惰性气体保护下，有机溶剂A中加入金属催化剂和甲基化试剂，在-40～-20℃低温搅拌下加入6,7-二脱氢炔诺酮(1)进行反应，薄层色谱分析显示原料转化完全后，将反应液加入到酸溶液A中，用有机溶剂B提取，水洗有机层至中性，浓缩，过滤，烘干，得到中间体(2)；
（2）双醚化反应：惰性气体保护下，将步骤1)中得到的中间体(2)加入到甲醇中，加入酸性催化剂和脱水剂，20～50℃搅拌反应，薄层色谱分析显示原料转化完全后，加入有机碱，降温至-20～0℃，过滤，得到中间体(3)；或将步骤（1）中得到的中间体(2)加入到有机溶剂C中，加入甲醇、酸性催化剂，搅拌回流脱水反应，薄层色谱分析显示原料转化完全后，加入有机碱，降温至-20～0℃，过滤，得到中间体(3)；
（3）水解反应：将步骤2)中得到的中间体(3)加入到有机溶剂D中，加入酸溶液B，5～25℃搅拌反应，薄层色谱分析显示原料转化完全后，加入碱溶液中和，加水水析，过滤，得到粗品，粗品再用有机溶剂E精制一次，得到替勃龙。
参考文献：
[1] 浙江仙居君业药业有限公司,江西君业生物制药有限公司. 一种替勃龙的合成方法:CN201911411483.3[P]. 2021-04-20.
[2] 浙江神洲药业有限公司. 一种替勃龙的制备方法:CN202010655830.3[P]. 2020-11-17.
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