如何去合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐？ ¹

甲胺基阿维菌素苯甲酸盐是一种新型杀虫、杀螨剂，因其高效、低毒、低残留、绿色、对人畜 安全等优点，使其在农业生产和畜牧业中得到了广泛的应用。本文将介绍甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的传统合成方法，为研究人员提供技术支持。

简介：甲维盐(Emamectin Benzoate)又称甲胺基阿维菌素苯甲酸盐，是由诺华公司开发并上市的一种高效、低毒、低残留、绿色环保型生物源杀虫剂。其结构修饰是以阿维菌素为母体，在C_4"位引入甲胺基后与苯甲酸成盐，是众多阿维菌素化学衍生物中最具有代表性的一类，可以替代拟除虫菊酯和有机磷农药，在农业及畜牧业的害虫防治中有广泛的应用。

合成：甲维盐的合成路线研究至今，大体上分为两条路线：一条是以阿维菌素为原料，经过C₅-OH保护、C_4"-OH氧化、C_4"=O胺化、C_4"=NCH₃还原、C₅-脱保护、C_4"-NCH₃成盐六步反应合成；另一条是立体控制的苷化合成路线，即将结构修饰后的齐墩果糖结构单元与C₅-OH保护的阿维菌素B1单糖反应，再经过脱保护、成盐、结晶等反应合成甲维盐。其中，以阿维菌素为原料的合成路线，目前应用最为广泛。

1. 经典六步反应法合成甲维盐

在阿维菌素的结构中，共存在三个羟基，分别位于C₅位、C₇位和C_4"位。 其中，C₇-OH位于十六元大环内，空间位阻较大，反应活性最小。C₅-OH位于烯丙位，反应活性最强，同时，该羟基还是杀虫活性的必需基团，因此，在对阿维菌素进行结构修饰时，为了确保C₅-OH的完整性，在操作中对其进行选择性保护。因此，传统的甲维盐合成路线大致经历了如下六步，分别是C₅-OH护反应、C_4"-OH氧化反应、C_4"=O胺化反应、C_4"=NCH₃还原反应、C₅-脱保护反应、C_4"-NCH₃成盐反应。经典六步反应法合成甲维盐的具体合成路线见图。

甲维盐的该种合成方法，是目前人们研究的重点，但大多数的创新点都集 中在使用原料的创新及反应条件的改变上，在合成路线上并没有突破性的进展。研究至今，目前，国内各生产厂家大多采用如下的生产工艺：1. 以二氯甲烷为反应溶剂，采用一锅法，以氯甲酸烯丙酯为保护剂，将C₅-OH保护后，采用二甲亚砜、磷酸苯酯二酰氯、四甲基乙二胺氧化剂组合，对C_4"-OH进行氧化，合成阿维菌素保护-氧化产物。2.以甲苯或乙酸异丙酯为反应溶剂，采用一锅法，以七甲基二硅氮烷为 胺化试剂、三氟乙酸锌为反应催化剂，C_4"=O胺化反应生成C _4"=NCH₃后，用硼氢化钠-乙醇还原体系对C_4"=NCH₃进行还原，并在催化剂四（三苯基磷钯）作用下脱去C₅位保护基团，得到甲胺基阿维菌素，最后与苯甲酸成盐合成甲维盐。

从以上的合成路线中可以看出，采用六步法合成甲维盐的工艺路线中存在 诸多问题：

（1）该合成路线复杂，在对C_4"-OH进行结构修饰时，对杀虫活性基团C₅-OH进行了选择性成酯保护，为确保杀虫活性，在引入甲胺基后又脱去保护基团。

（2）保护剂氯甲酸烯丙酯、脱保护反应催化剂四（三苯基磷钯）等反应原料，价格比较昂贵，且原料消耗多，最终导致甲维盐的生产成本较高，经济效益低。 （3）该生产工艺中会有大量副产物排放，对环境造成污染。同时，产品收率 较低，纯度一般，产品外观也不理想。

虽然在甲维盐的合成中部分操作采用一锅法，在生产操作上比较简便，但 该合成路线复杂、生产成本较高、产品收率较低、纯度不高，很难满足市场对 产品的需求。

2. 立体控制苷化法合成甲维盐

在阿维菌素衍生物的合成研究中，大多是以阿维菌素为母体进行结构修饰。 为了保持C₅-OH的完整，在甲维盐的合成路线研究中，人们考虑将C_4"-OH所在的齐墩果糖结构单元单独进行结构修饰后，再引入到阿维菌素单糖结构中，合成甲维盐。这就是早期的立体控制的甲维盐苷化合成法。其中的一条合成路线是：用苯硫基4"-(N-烯丙氧基羰基)-非表-甲胺基-4"-脱氧齐墩果糖和5-O-烯丙氧基阿维菌素B1的单糖在N-碘代丁二酰亚胺的作用下，生成4"-甲胺基-4"-脱氧阿维菌素母体的端头异构体，最后，再通过脱保护、成盐、结晶反应合成甲维盐。具体合成路线见图。

从以上的甲维盐合成路线中可以看出，该合成路线更为繁琐，反应控制条 件苛刻，产品质量较低，工业化生产的应用前景较小。

参考文献：

[1]陈书勤, 甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的甲胺醇法工艺研究. 广西壮族自治区,北海国发海洋生物农药有限公司,2014-06-16.

[2]喻艳超. 甲胺基阿维菌素苯甲酸盐合成工艺研究[D].哈尔滨理工大学,2013.