罗氟司特的制备方法是什么? ¹

罗氟司特是一种用于治疗严重COPD患者支气管炎相关咳嗽和黏液过多症状的药物。它是由德国安达公司研发并由瑞士Nycomed完成Ⅲ期临床试验的磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂。在制备过程中，需要使用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为催化剂催化反应。然而，实际研究中发现，反应中间体中残留的高沸点DMF会对后续反应步骤产生影响，导致成品中可能产生一种与罗氟司特性质相似的杂质，难以去除。

罗氟司特杂质

制备方法

制备罗氟司特的方法如下：首先，在单口烧瓶中加入10mL干燥乙腈、0.5mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1.5g 4-氨基-3,5-二氯吡啶(式Ⅲ化合物)，并在冰浴中降温至0℃。然后，将0.4g氢化钠分批加入反应液中，并缓慢升温至室温反应1小时。接下来，将溶有1.2g 4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲酰氯(式Ⅱ化合物)的乙腈溶液缓慢滴入反应瓶中，并在0℃下反应1小时。

反应完全后，使用TLC进行监测。然后，浓缩反应液，并依次加入10mL饱和碳酸钾溶液，乙酸乙酯进行萃取。将有机层合并后，用饱和碳酸钾溶液洗涤，再用饱和氯化钠洗涤。最后，经过无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，得到白色固体。通过甲醇/水(9:1)进行重结晶，可以得到纯度较高的罗氟司特杂质，收率为49%。

通过这种制备方法，可以得到纯度高、工艺原料易得、反应条件温和、操作简便的罗氟司特杂质。这种方法属于环境友好型生成工艺，能够为罗氟司特的工业化生产监控以及质量研究提供保障。

主要参考资料

[1] 冷柏榕, 严相平, LENGBo-rong, & YANXiang-ping. (2014). Lc-ms法检测与分析罗氟司特中的杂质. 华西药学杂志, 29(4), 438-439.

[2] 王堃. (2013). 罗氟司特及其杂质的合成与结构确证. (Doctoral dissertation, 天津工业大学).

[3] 王雪根, 何凌云, 何凤琴, 罗晶, 周磊, & 秦妮等. (0). 一种测定罗氟司特原料及其杂质含量的反向高效液相色谱法.