本文介绍了如何使用3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸来合成罗氟司特，旨在为相关研究人员提供参考依据。
背景：3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，英文名称：3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzoic Acid，CAS：162401-62-9，分子式：C12H12F2O4。3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂Roflumilast的制备过程中的一种杂质和中间体。3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是合成罗氟司特的重要中间体。
罗氟司特(Roflumilast)是德国Altana Pharma公司自1993年就开始研发的一种新型的磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，2010年7月获欧盟委员会批准首先在德国和英国上市，用于辅助支气管 扩张剂维持治疗重度慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名为Daxas。
应用：合成罗氟司特。
（1）3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(3)的制备
在3000mL三颈瓶中,依次加入2000mL DMF,188g 3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛,以及148.5g溴甲基环丙烷,加热至80℃,反应4小时,停止反应。加入2000mL水,用乙酸乙酯2000mL萃取3次,合并有机相,饱和NaCl水溶液300mL洗涤1次,无水硫酸镁干燥3小时,过滤,减压蒸馏除去溶剂,得到中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛,无需精制,直接进行下步发应。
（2）3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(4)的制备
将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛200g投入5000mL反应瓶中,加入2000mL冰乙酸,搅拌溶解,控制反应温度5-10℃,缓慢滴加含有85g次氯酸钠水溶液200mL后,加入2000mL水,待反应完全后,大量固体从反应液中析出,过滤,干燥,得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸粗品。乙酸乙酯和正己烷重结晶,得到白色固体状粉末,收率约为90%。
（3）罗氟司特(1)的制备
在1000mL二氯甲烷中加入100g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸,室温下滴加60mL氯化亚砜,滴加完毕后,加热回流2小时,减压蒸出溶剂,得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯。
控制温度-15~30℃之间,将含有22g氢化钠的二氯甲烷溶液220mL滴加到含有100g 3,5-二氯-4-氨基吡啶的二氯甲烷溶液1000mL中,滴加完毕后,再将新制备的酰氯溶液加入反应液中,反应2小时。随后用2N盐酸调pH值至0-5,用乙酸乙酯1000mL萃取三次,合并有机相,饱和N aCl水溶液300mL洗涤一次,无水硫酸镁干燥2小时,过滤,减压蒸干。在蒸干后的固体中加入1000mL甲醇,回流至澄清,冷却到室温,待结晶析出后立即降温到0-5℃4小时,过滤,减压干燥4小时,得到罗氟司特粗品,收率约为90%。
将罗氟司特粗品100g倒入反应瓶中,加入500mL甲醇加热回流至澄清,加入100mL异丙醚,继续搅拌30分钟,取出室温下静置,待结晶析出后,在0~5℃保持4小时,得到白色片状固体,收率96%。
参考文献：
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