本文旨在探讨利用4-氨基-3,5-二氯吡啶合成罗氟司特的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：4-氨基-3,5-二氯吡啶是一类吡啶类衍生物，外观为白色晶体粉末，熔点为159-163℃，常用作医药中间体，主要用于合成罗氟司特。
罗氟司特(Roflumilast,图1)化学名为3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺,是由德国安达(Altana)公司研发, 后转让给瑞士奈科明(Nycomel Pharma Gmgh)公司的一种选择性磷酸二酯酶-4(Phosphodiesterase-4,PDE-4)抑制药,2010年首次在欧盟上市, 2011年在美国上市,适应症为慢性阻塞性肺疾病的辅助治疗。
1. 罗氟司特的合成：
（1）3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(3)的制备
在3000mL三颈瓶中,依次加入2000mL DMF,188g 3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛,以及148.5g溴甲基环丙烷,加热至80℃,反应4小时,停止反应。加入2000mL水,用乙酸乙酯2000mL萃取3次,合并有机相,饱和NaCl水溶液300mL洗涤1次,无水硫酸镁干燥3小时,过滤,减压蒸馏除去溶剂,得到中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛,无需精制,直接进行下步发应。
（2）3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(4)的制备
将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛200g投入5000mL反应瓶中,加入2000mL冰乙酸,搅拌溶解,控制反应温度5-10℃,缓慢滴加含有85g次氯酸钠水溶液200mL后,加入2000mL水,待反应完全后,大量固体从反应液中析出,过滤,干燥,得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸粗品。乙酸乙酯和正己烷重结晶,得到白色固体状粉末,收率约为90%。
（3）罗氟司特(1)的制备
在1000mL二氯甲烷中加入100g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸,室温下滴加60mL氯化亚砜,滴加完毕后,加热回流2小时,减压蒸出溶剂, 得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯。
在温度控制在-15~30℃的条件下，将含有22克氢化钠的二氯甲烷溶液220毫升滴加到含有100克3,5-二氯-4-氨基吡啶的二氯甲烷溶液1000毫升中。滴加完毕后，再将新制备的酰氯溶液加入反应液中，反应2小时。随后用2N盐酸调节pH值至0-5，用乙酸乙酯1000毫升萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水溶液300毫升洗涤一次，无水硫酸镁干燥2小时，过滤，减压蒸干。在蒸干后的固体中加入1000毫升甲醇，回流至澄清，冷却到室温，待结晶析出后立即降温到0-5℃4小时，过滤，减压干燥4小时，得到罗氟司特粗品，收率约为90%。
2. 检测罗氟司特中的4-氨基-3,5-二氯吡啶
郝艳山等人建立罗氟司特有关物质测定的HPLC方法。方法:采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱,以0.01 mol·L-1磷酸二氢钾溶液(磷酸调节pH至3.5±0.1)为流动相A,乙腈为流动相B,梯度洗脱,流速0.5 mL· min-1,柱温为25℃,检测波长为215 nm,对有关物质进行定性、定量分析。结果:罗氟司特和相邻杂质以及各杂质之间的分离度均大于1.5; 4-氨基-3,5-二氯吡啶(杂质B)在线性范围内线性关系良好(r＞0.999 0,n=5),相对校正因子为1.00,检测限为0.03;定量限分别为0.1ng,低、中、高3种浓度的平均回收率(n=9)分别为100.0％。5批样品有关物质测定结果显示,各已知杂质的含量均低于0.1％,其他最大单个杂质的含量均低于0.1％,杂质总量均低于0.5％，该方法可用于罗氟司特的有关物质测定。
参考文献：
[1]郝艳山,戴俊东,产运霞. HPLC法测定罗氟司特的有关物质[J]. 药物分析杂志,2017,37(6):1097-1106. DOI:10.16155/j.0254-1793.2017.06.23.
[2]汪令,赵经伟,贾爱琼等. 罗氟司特的合成 [J]. 四川化工, 2016, 19 (05): 1-3.
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