如何制备4-氨基-2-溴-6-甲基吡啶? ¹

背景及概述^[1]

4-氨基-2-溴-6-甲基吡啶是一种常用的有机合成中间体。如果不慎吸入该物质，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，请立即脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，应就医；如果眼睛接触，请立即分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果误食，请立即漱口，禁止催吐，并立即就医。

应用^[1]

4-氨基-2-溴-6-甲基吡啶可用于有机合成中间体的制备。例如，要制备2,4-二溴-6-甲基吡啶，可以按照以下步骤进行：首先将冷却至-10℃的4-氨基-2-溴-6-甲基吡啶（1.0g，5.4mmol）溶解在40％HBr水溶液（1.0mL）中，然后缓慢加入溴（2.57g，16.2mmol）和亚硝酸钠（1.86g，27.0mmol）的水溶液（3.0mL）。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯（2×40mL）萃取反应混合物。将合并的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液（2×40mL）和水（2×40mL）洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。最后使用硅胶柱纯化得到的粗产物，得到2,4-二溴-6-甲基吡啶。

制备^[1]

4-氨基-2-溴-6-甲基吡啶的制备分为以下几个步骤：

步骤1：将室温下的2-溴-6-甲基吡啶（2.0g，1.17mmol）溶解在二氯甲烷（150mL）中，然后加入3-氯过氧苯甲酸（4.5g，26.3mmol）。将得到的混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物用二氯甲烷（50mL）稀释，并用6N氢氧化钠水溶液（2×40mL）洗涤。浓缩有机层，得到2-溴-6-甲基吡啶1-氧化物。

步骤2：将2-溴-6-甲基吡啶1-氧化物（1.95g，10.4mmol）的硫酸（2.0mL）溶液中加入1：1的硫酸和硝酸的混合物，然后在80℃下加热3小时。然后将反应混合物用水（50mL）稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至pH 7。用乙酸乙酯（3×50mL）萃取所得混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-溴-6-甲基-4-硝基吡啶。

步骤3：将室温下的2-溴-6-甲基-4-硝基吡啶（1.5g，6.91mmol）溶解在乙酸（10mL）中，然后加入铁（1.34g，2.41mmol）。然后在100℃下加热3小时。然后将反应混合物用甲醇（50mL）稀释，并通过硅藻土过滤。浓缩滤液并悬浮在6N NaOH水溶液（50mL）中。用乙酸乙酯（2×40mL）萃取所得混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到4-氨基-2-溴-6-甲基吡啶。

主要参考资料

[1] WO2014120748.  2,6,7,8 SUBSTITUTED PURINES AS HDM2 INHIBITORS