FGFR4酶是一种酪氨酸激酶，可以选择性抑制该酶，用于治疗由FGFR4或FGF19引起的疾病。在肝癌、胃癌、肾细胞癌、肉瘤、胆管癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌等肿瘤的治疗中，FGFR4酶选择性抑制剂具有广泛的应用前景。而4-溴-6-氯烟醛是一种重要的FGFR4酶选择性抑制剂中间体。
下面是一种合成4-溴-6-氯烟醛的方法：
具体的合成过程如下：
1) 在反应温度T1下（0℃≤T1≤60℃），将4,6-二氯烟酸乙酯和4-甲氧基苄胺反应，搅拌至反应完成。然后将反应液倒入冰水中，经乙酸乙酯萃取，分离有机相后采用水反洗和饱和食盐水反洗，干燥，最后通过柱层析洗脱得到化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯。
2) 将化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯加入三氟乙酸中，反应液升温至50℃～60℃，充分反应后蒸发部分三氟乙酸。反应完成后，将反应液倒入冰水中，通过碱性试剂调节反应液的碱性，然后经萃取、反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯。碱性试剂可以使用碳酸氢钠或碳酸钠等。
3) 将化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯加入二氯甲烷中，然后加入亚硝酸叔丁酯和苄基三乙基溴化铵，在室温下反应。反应完成后，将反应液倒入水中，通过萃取、反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯。
4) 将化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯加入二氯甲烷溶剂中，然后在氩气保护下降温至-60℃～-70℃，慢慢加入二异丁基氢化铝，搅拌30分钟。升温至0℃，继续搅拌至反应完全后，将反应液加入冰稀盐酸中。然后通过DCM萃取，分离有机相后，经反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(4)4-溴-6-氯烟醇。
5) 将化合物(4)4-溴-6-氯烟醇加入二氯甲烷中，加入二氧化锰作为催化剂，在室温下反应完全。然后通过垫硅藻土过滤反应液，减压蒸馏除去二氯甲烷，最终得到目标产物化合物(5)4-溴-6-氯烟醛。
[1] CN201811609032.6 一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法
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