本文将讲述如何用2-氟-3-甲基吡啶合成合成7-氮杂吲哚和7-氮杂吲哚啉，以期为研究人员提供参考思路和实验支持。
简述：2-氟-3-甲基吡啶，英文名为2-Fluoro-3-methylpyridine，分子式为C6H6FN，CAS号为2369-18-8，外观与性状为无色透明液体，是一种重要的吡啶类中间体。
氮杂吲哚和氮杂吲哚啉是药物和天然产物中重要的核心结构，在药物化学领域有着广泛的应用。有研究开发了一种新颖的一锅法选择性合成7-氮杂吲哚和7-氮杂吲哚啉，它们可以通过容易获得的2-氟-3-甲基吡啶和芳基醛之间的反应生成。
应用：合成7-氮杂吲哚和7-氮杂吲哚啉。
7-氮杂吲哚是一种特殊的杂环化合物，具有广泛的应用范围，从配位化学到材料科学，以及从光学探针到治疗学的用途。作为吲哚的生物等排体，7-氮杂吲哚通常表现出更高的溶解度和优异的生物利用度。这些有吸引力的药理学特性促进了许多经过临床验证的药物和候选药物的开发，与7-氮杂吲哚一样，还原衍生物7-氮杂吲哚啉也被认为是重要的药效基团。由于 sp2氮原子的存在，7-氮杂二氢吲哚衍生物的化学合成仍然具有挑战性。以前的路线主要涉及氮杂吲哚的氢化和强脂肪族 C-H 键的胺化。因此，开发一种有效且经济的方式生产 7-氮杂吲哚啉衍生物具有十分重要的意义。
Xinyu Xu等人使用容易获得的起始材料，即醛和2-氟-3-甲基吡啶，碱抗衡离子控制的7-氮杂吲哚和7-氮杂吲哚啉的化学选择性合成的发现。与 Nuhant 及其同事之前报道的方法相比，他们的方法通过避免使用化学计量氧化剂来简化合成。并且还提供了合成不含 N-H 的 7-氮杂吲哚的替代方法，该 7-氮杂吲哚可以通过N-H 官能化进一步衍生为不同的官能团。
反应机理：
（1）2-氟-3-甲基吡啶(1a )可逆地去质子化，得到碱金属配合物A。然后，反应性中间体A攻击原位生成的亚胺B（通过与苯甲醛( 2a )和LiN(SiMe 3 ) 2的氮杂-彼得森烯化反应形成）以形成中间体C。最后，中间复合体C经历SNAr以提供所需产物7-氮杂吲哚啉。
（2）中间体D可以在标准条件下与KOTMS一起生成。在KOTMS和KN(SiMe3)2存在下，中间体D发生甲硅烷基-金属交换和KH消除反应生成F。最后，中间体F中酸性更强的 C-H 键在 KN(SiMe3)2 、KOTMS 或 KH存在下去质子化，得到G，后处理后生成 7-氮杂吲哚。
参考文献：
[1]Xu X, Ou M, Wang Y E, et al. Alkali-amide controlled selective synthesis of 7-azaindole and 7-azaindoline through domino reactions of 2-fluoro-3-methylpyridine and aldehydes[J]. Organic Chemistry Frontiers, 2022, 9(9): 2541-2548.
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