西地尼布是一种重要的抗癌药物，然而它也具有一定的毒性。本文将探讨其毒性及安全性，为西地尼布的使用提供参考依据。
1. 西地尼布的毒性和安全性
西地尼布药物诱导毒性反应在抗血管生成药物中并不罕见，选择合适的患者，正确认识和处理药物引起的不良反应，有利于提高患者依从性，新的癌症 治疗方案对患者生存质量的影响应与其对临床结果的影响同时进行评估，对认识西地尼布不良反应以及充分评估和及时管理西地尼布引起的不良事件至关重要。抗血管生成药物的主要不良事件包括高血压、血栓栓塞事件(动脉和静脉)、出血、切口愈合障碍、蛋白尿和胃肠道事件(包括穿孔和瘘管)，如贝伐珠单抗(单克隆抗体)的不良反应事件停药率为 14%～20%。酪氨酸激酶抑制剂毒性反应还包括腹泻、血液毒性(中性粒细胞减少症和血小板减少症)、掌-足底震颤和疲劳。
西地尼布单药联合化疗药物试验的最常见不良反应为疲劳、腹泻、恶心、运动障碍、高血压、呕吐和厌食症。西地尼布与奥拉帕尼联合治疗卵巢癌，最常见的不良事件是疲劳(93%)、腹泻(86%)、恶心(57%)和高血压(46%)，所有患者至少经历过一 次与治疗相关的不良事件。ICON6Ⅲ期临床试验的生活质量分析显示，治疗1年后患者报告的主要不良反应是腹泻。
综上所述，腹泻、中性粒细胞减少、高血压和声音改变是西地尼布联合化疗药物治疗期间多见的毒性反应;腹泻、甲状腺功能减低和声音改变是西地尼布维持治疗期间多见的毒性反应。毒性反应是维持治疗期间终止治疗的最常见原因，许多患者因毒性反应而过早停药。总之，西地尼布的毒性反应与其他 VEGFＲ抑制剂相似，因此确定最大获益人群和最佳治疗方案，减少不良反应发生并克服耐药，可最大限度地提高患者预后，减少对生活的潜在负面影响。
2. 产生不良反应的机制
目前关于西地尼布不良反应的的确切机制尚不清楚。但是与其他抗血管生成药物类似，它的一些不良反应可能与VEGF/VEGFR-2信号通路的慢性抑制有关，通路被阻断后形成血管稀疏区，组织的微血管分布减少从而导致一系列的不良反 应。腹泻是西地尼布最常见的不良反应之一， MIR等提出腹泻的发生可能与胰腺外分泌功能减弱导致胰酶分泌较少有关。疲乏也是西地尼布较为常见的不良反应，ANTOUN等认为可能与其导致骨骼肌减少有关，有两种机制参与：首先， VEGFR被阻断后，其下游的PI3K、AKT及mTOR 等信号分子的生成均被阻断，而这些信号分子在激活肌肉蛋白合成中起主要作用，因而引起肌肉合成减少；其次，抗血管生成作用使骨骼肌的血流减少，肌肉合成同样减少。关于高血压的发生机制，LANGENBERG等提出可能有以下两种机制：第一，阻断VEGFR-2后可抑制一氧化氮及前列环素的产生，而这两者均促进血管的舒张，因而外周血管阻力增加引起血压增高；第二，西地尼布可增加内皮素-1（一种血管收缩物质）的分泌从而使外周阻力增加，继而引起高血压。关于西地尼布的血液学不良反应，DOMAGALA HADUCH等认为可能与其阻断了造血干细胞上的受体（如KIT、PDGF）有关。然而，上述机制均缺乏证据支持。关于西地尼布的不良反应机制目前尚不明确，且文献报道较少，仍需进一步研究。
参考文献：
[1]刘一秀,张广美,高建华.西地尼布在卵巢癌治疗中的研究进展[J].医学综述,2019,25(15):3035-3038+3044.
[2]龚理,陈川,刘雪等.含西地尼布方案治疗晚期实体瘤疗效及安全性的Meta分析[J].中国新药与临床杂志,2016,35(11):803-811.DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2016.11.010.
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