卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，新的药物可特异性向作用于涉及癌变和进展的分子通路。在这种背景下，西地尼布(Cediranib)是靶向作用于血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂，在多项试验中均取得了令人满意的结果。本文将回顾西地尼布在卵巢癌中的作用。
背景：卵巢癌是女性常见的恶性生殖器官肿瘤之一，是世界范围内第七大癌症诊断和第八大癌症死亡原因。手术治疗是卵巢癌的主要治疗方法，但单纯手术治疗难以治愈，需要联合术后铂类为基础的化疗、放疗、生物学治疗等综合治疗。化疗可延缓卵巢癌复发，提高远期生存率，但紫杉醇联合铂类化疗可导致难以耐受的不良反应，且大多数患者因化疗耐药性导致疾病复发，严重影响远期生存及预后。随着肿瘤分子生物学技术的不断发展，靶向治疗成为卵巢癌治疗的新策略，并在抗肿瘤血管生成方面起重要作用，其中以西地尼布为代表的血管生成抑制剂最具代表性。
1. 作用机制：
西地尼布， 是一种有效的ATP竞争性VEGF信号抑制剂，可结合VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三种VEGFR酪氨酸激酶的胞内区域，主要通过抑制VEGFR-2、胎肝激酶、激酶插入区受体的酪氨酸激酶活性来发挥作用。此外，西地尼布还能显著抑制c-kit、血小板衍生生长因子受体α、血小板衍生生长因子受体β的酪氨酸激酶活性。西地尼布可以在体内和体外抑制血管生成和生发，并在体内阻止VEGF诱导的血管生成，在卵巢癌等一系列人源性肿瘤异种移植物中显示出剂量依赖活性，剂量为0．75～6 mg/kg，所有肿瘤模型均采用1．5 mg/(kg·d)的药物抑制剂量，且该药物剂量的有效性具有统计学意义;除抑制血管的生成外，抑制肿瘤细胞生长的其他机制还包括抑制VEGFR-3介导的淋巴管生成。
2. 西地尼布在卵巢癌中的临床前研究结果
在临床前研究中，西地尼布在体内体外均显示出抗肿瘤活性。在SKOV3人卵巢癌细胞系的鼠移植模型中，每日服用西地尼布3mg/kg～6mg/kg，所有大鼠均可获得临床完全缓解(Complete response, CR)。此外，静注(5mg/kg)和口服(30mg/kg)西地尼布的药代动力学研究结果显示，其终末半衰期为9h，清除率为0.8L/h/kg，口服生物利用度为60%。 每日口服用药开始后52h即可观察到明显的肿瘤血管密度减少和血管退化。这些发现支持每日一 次口服给药。马里奥?内格里研究所(Mario Negri Institute)的研究证实西地尼布联合含铂类药物化疗可减少肿瘤扩散和腹水形成，并延长卵巢癌源患者移植小鼠的总生存期(Overall survival, OS)。西地尼布还可增强化疗的疗效，即使对铂类药物反应较差的肿瘤。
3. 西地尼布在卵巢癌患者中的临床疗效
3.1 I期临床试验
在人体试验中，因剂量超过45mg/d 时患者耐受性较差，故在20mg/d～45mg/d间观察西地尼布的生物学活性。在Drevs等开展的I期临床试验中，共纳入83例对标准治疗方案无效的实体瘤患者，西地尼布的服用剂量介于0.5mg/d～60mg/d。 服药3h后即可达到最大血药浓度，平均终末半衰期为22h，平均清除率为28.2L/h。自每日口服药物开始后7 d即可达到稳定的血药浓度。最常见的剂量相关的不良反应包括疲劳(57%)、腹泻(47%)、恶心 (41%)、发音困难(36%)和高血压(35%)，而最常见的剂量限制性毒性(Dose-limiting toxicity, DLT)为高血压，发生时用药剂量为20mg。另有两例部分缓解(Partial response, PR)患者：1例为服用西地尼布 45mg/d的前列腺癌患者，1例为服用西地尼布60mg/d 的肾癌患者。22例患者，包括1例卵巢癌患者，获得疾病稳定。
3.2 II期～III期临床试验
越来越多的II期、III期临床试验用于评估西地尼布在卵巢癌中的临床疗效。在铂类敏感卵巢癌患者中，西地尼布联合奥拉帕尼应用的最新结果为进一步研究西地尼布在卵巢癌治疗中的作用提供了强有力的依据。
一项西地尼布单药治疗复发性和持续性卵巢癌的II期临床试验为筛选可从西地尼布治疗获益的患者亚群提供了重要信息。与西地尼布的第一项II期临床试验相似，由于在第一批纳入的23例患者中观察到不可耐受的毒性反应，剂量由初始的45mg/d降至30mg/d。在纳入的74例患者中，39例患者对铂类敏感，35例患者对铂类耐药，在对铂类敏感的患者中，西地尼布的疗效更为明显，PR及 SD分别占26%、51%。在铂类耐药的患者中，66% 的患者获得SD，无PR及CR病例。与对铂类耐药患者(3.7个月和11.9个月)相比，对铂类敏感患者的无进展生存期(Progression-free survival, PFS)和OS显著延长(7.2个月 vs 3.7个月；27.7个月 vs 11.9个月)，这表明对铂类药物敏感患者可从西地尼布治疗中获益。
参考文献：
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