如何制备利伐沙班合成中的杂质D? ¹

5-氯噻吩-2-甲酰甲胺是利伐沙班合成中的杂质D。利伐沙班是一种口服抗凝血药，能直接抑制因子Xa，从而阻止凝血酶的产生和血栓形成。它被广泛应用于以下情况：1.择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)；2.治疗成人静脉血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞(PE)的风险；3.非瓣膜性房颤成年患者，具有一种或多种危险因素(例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)，以降低卒中和全身性栓塞的风险。

制备方法

步骤①：在反应器皿D中加入5-氯噻吩-2-甲酸和二氯甲烷，保持温度在0℃，滴加二氯亚砜，并在室温下搅拌4小时。

步骤②：在0℃条件下滴加质量浓度为40％的甲胺水溶液，并在室温下搅拌18小时。

步骤③：将反应混合物进行抽滤，然后将滤饼在55℃下干燥至恒重，得到5-氯噻吩-2-甲酰甲胺的固体产物。

制备过程中，5-氯噻吩-2-甲酸、二氯甲烷、二氯亚砜和40％甲胺水溶液的加入量分别为20g、500ml、49.52g和107.73g。

最终得到的5-氯噻吩-2-甲酰甲胺产物为10g，收率为41.03％，纯度为99.80％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910738588.3 一种利伐沙班合成中杂质的制备方法