如何制备4-硝基-L-苯丙氨酸并应用于有机化工中间体的合成? ¹

背景及概述^[1]

4-硝基-L-苯丙氨酸是一种有机中间体，可通过对L-苯丙氨酸进行硝化得到。该化合物可用于制备重要的有机化工中间体6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸。

制备^[1]

试剂及反应条件：HNO3/H2SO4(1.4:1.1)，室温，反应时间5小时。

实验操作：将L-苯丙氨酸16.5克(100mmol)溶解于50毫升85％ H2SO4中，搅拌后逐滴加入预先配置并冷却至室温的浓HNO3-浓H2SO4(V/V：1.4/1.1)混酸中，室温下搅拌反应5小时，反应液以40％ NaOH调节pH2-3，产生大量沉淀，过滤并用水洗涤沉淀至中性，减压烘干即得到4-硝基-L-苯丙氨酸(4-nitro-L-phenylalanine，编号：M-05)样品20克(95.2％)。

应用^[2]

6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸是一种重要的有机化工中间体，在具有光学活性的一些手性药物的合成过程中发挥着十分重要的作用。

一种6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以4-硝基-L-苯丙氨酸为主要原料，依次经以下步骤：

1) 溴化：在250毫升三口烧瓶中，加入浓硫酸15毫升(27.6克)，用低温恒温槽冷却至-20℃，加入4-硝基-L-苯丙氨酸21.0克(0.1mol)，搅拌至4-硝基-L-苯丙氨酸完全溶解后，分三批加入NBS共17.8克(0.1mol)，控制加入NBS的速度，使反应液温度不超过10℃；加完后，撤去低温装置，缓慢升至室温(25℃)反应，待完全溶解后继续反应2小时。

随后将所得的反应混合物搅拌下倾入到150克冰水中，无固体生成，用浓氨水中和至中性(pH＝7)后，析出白色固体，过滤，得到滤饼(析出物)。将滤饼用水洗至中性，干燥并用水重结晶后，得到2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸16.6克，熔点：206.8～208.4℃(分解)，[α]D20＝-12.1°(c 0.1in 1N HCl)，收率57.4％。

2) 环合：在250毫升三口烧瓶中，加入蒸馏水150毫升，然后加入2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸14.5克(0.05mol)，向其中加入磷酸钾6.4克(0.03mol)和溴化亚铜0.1克(0.0007mol)，加热至95℃，反应时间为5小时。

反应完毕后，将所得的反应混合物过滤，然后滤液用1mol/L稀盐酸调节pH至3.0，再用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，活性炭脱色后，无水硫酸镁干燥，脱除溶剂(乙酸乙酯)后再用乙酸乙酯/石油醚(体积比为3∶2)重结晶，得到6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸9.3克，熔点168.2～169.7℃(分解)，[α]D20＝-39.8°(c 0.1in DMSO)，ee＞98.5％，收率89.6％。三步反应总收率33.9％。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200610201016.4 N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物及其制备方法和用途

[2] [中国发明,中国发明授权] CN200910154480.6 6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法