如何制备5-氰基-7-氮杂吲哚? ¹

5-氰基-7-氮杂吲哚是一种常用的中间体，用于合成新型抗肿瘤新药-蛋白酶抑制剂。

制备方法一：

在500L反应釜中，按顺序加入5-溴-7-氮杂吲哚、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和氰化亚铜。在氮气氛围下，将体系缓慢升温至180℃反应，保温15小时。通过HPLC监测，控制原料含量低于0.5％后停止反应。将反应液冷却至约-40℃，然后转移至3000L反应釜中。加入乙酸乙酯稀释，并用5％氨水洗涤至水相近无色。接着进行饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，最后通过过滤和浓缩得到5-氰基-7-氮杂吲哚粗品。

将5-氰基-7-氮杂吲哚粗品与乙酸乙酯和活性炭一起加热回流0.5小时后，趁热压滤。用热乙酸乙酯洗涤滤液，合并滤液并浓缩至约200L。冷却后，固体析出，通过过滤得到目标产品5-氰基-7-氮杂吲哚，收率为79.3％，纯度为99.8％。

制备方法二：

将氰化钠、碘化亚铜和四(三苯基膦)钯加入溶于DMF中的5-溴-7-吖吲哚XXX的溶液中。在氩气保护下，在125℃下加热48小时。冷却至环境温度后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液稀释。分离有机层和水层，用乙酸乙酯进行萃取。然后用碳酸氢钠溶液洗涤有机层，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。通过制备级TLC纯化原料，使用70％己烷和30％乙酸乙酯溶液稀释，其中添加三乙胺作为添加剂，得到灰白色固体。

参考文献

[1] [中国发明] CN201010130572.3 一种5-氰基-7-氮杂吲哚的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN200480041908.1 开发Ret调节剂的化合物和方法