如何制备2-氟-5-溴吡啶并应用于制备4-(6-取代胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯? ¹

背景及概述^[1]

2-氟-5-溴吡啶是一种有机中间体，可以通过不同的反应途径得到，例如通过2-氯-5-溴吡啶与四甲基氟化铵反应或者通过2-氨基-5-溴吡啶的重氮化反应制备。有研究报道指出，2-氟-5-溴吡啶可以用于合成4-(6-取代胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

制备^[1][3]

报道一、

通用程序E：在干燥箱中，将无水NMe₄F(18.6mg，0.2mmol，2当量)和适当的芳基氯化物或硝基芳烃底物(0.1mmol，1当量)称取到配备有微型搅拌棒的4mL小瓶中。添加DMF(0.5mL)，将小瓶从干燥箱中取出并在室温下搅拌24小时，除非另有说明。将反应物冷却至室温，并添加内标(1,3,5-三氟苯，100μL的0.5M甲苯溶液)。取出等分试样用于通过19FNMR光谱和GCMS进行的分析。

根据通用程序E，可以使用2-氯-5-溴吡啶(19.1mg，0.1mmol，1当量)来制备2-氟-5-溴吡啶，其收率可达100％，这一结果通过对粗反应混合物进行的19FNMR光谱分析得到。19FNMR光谱数据与真实样品的相匹配(Oakwood Products，s，–71.69ppm)。通过GCMS分析进一步证实了产物的身份，其中在6.54min处观察到产物峰。

报道二、

在0℃下，将2-氨基-5-溴吡啶（1g）的氯仿（20ml）溶液加到氟硼酸硝基钠（0.745g）的氯仿（10ml）溶液中。将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后添加1，2-二氯苯（10ml）。加热混合物，使氯仿分解。继续在150℃下加热2小时。将反应冷却，倾倒在水上，并通过添加2N氢氧化钠使其呈碱性。将水相萃取至乙酸乙酯（3×100ml）中，将萃取液合并并用硫酸镁干燥。将干燥的有机物过滤，并将滤液减压浓缩，得到橙色油，将其通过硅胶柱色谱法进一步纯化得到黄色油，产量0.6克。

应用^[2]

CN201711179957.7公开了一种4-(6-取代胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法。以2-氟-5-溴吡啶、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、雷尼镍等为原料，经过三步反应得到目的产物4-(6-取代胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。该方法工艺操作简便稳定，每步产物容易分离、产率高，环境友好，原料价廉易得，大幅降低了现有生物、医药、化学中间体的生产成本，有利于工业化规模生产。

参考文献

[1]FromPCTInt.Appl.,2017024167,09Feb2017

[2]CN201711179957.7一种4-(6-取代胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法

[3]FromPCTInt.Appl.,2000015614,23Mar2000