引言：
合成2-氯苄基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯涉及一系列精确的化学反应步骤。这一过程对于制备高效的终端阻滞剂和优化有机合成中的关键中间体至关重要。
简介：
2-氯苄基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯（1）在固相有机合成多肽过程中被证明是一种高效的终端阻滞剂，其主要优势体现在三个方面：（1）作为固体形式存在，可在必要时溶解，从而尽量减少降解；（2）对反应物具有良好的稳定性，常用于Boc/Fmoc化学工艺中；（3）活性较强，减少了循环反应的次数。正因为这些特性，1能够有效终止反应，并简化目标产物的纯化过程。在生物医学领域，1还被应用于化学合成朊病毒蛋白的过程，作为终端阻滞剂显著提高了副产物的净化效率。因此，1在市场上具有广阔的应用前景。
制备：
程玉婷等人以2-氯苄醇和三氯甲基碳酸双酯为起始原料,以二氯乙烷为溶剂,合成了氯甲酸2-氯苄酯,并和N-羟基琥珀酰亚胺反应制备得到肽类保护剂2-氯苄基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯。对反应条件进行了优化,两步反应的总收率接近50%,所得产品经1H NMR确证。具体步骤如下：
（1）4的制备
在带回流、搅拌、温度计和滴液漏斗的四口烧瓶内加入39.2 g(0.132 mol)BTC和160 mL的1，2-二氯乙烷，用冰盐水将溶液冷却到0～-5 ℃，开始滴加由3(28.5 g 0.2 mol)、三乙胺(29.3 mL 0.208 mol)和160 mL 1，2-二氯乙烷组成的溶液，约1 h滴加完毕，继续在0～-5 ℃下保温搅拌3 h，将溶液温度升到10 ℃以上，通入N2，赶走多余的光气，用40 mL×2去离子水洗涤两次，分出下层1，2-二氯乙烷，其中主要溶质成份为中间体4，经气相色谱分析，4的含量为55.56%(面积归一法)，将此溶液旋转蒸发除去一部分溶剂后按质量分成5份，每份依质量确定含有4的摩尔数，进入下一步反应。
（2）1的制备
在带回流搅拌和温度计的三口烧瓶中，加入上述第一步所得4(0.0223 mol)的一份溶液，100 mL 1，2-二氯乙烷，2.56 g(0.0223 mol)NHS，然后搅拌，将1.18 g(0.0112 mol)Na2CO3用120 mL水溶解后也加入到烧瓶中，将溶液升温到50 ℃并在此温度下搅拌反应8 h后，停止反应，分出下层二氯乙烷，旋转蒸馏出去溶剂，得淡黄色粘稠液体，加入32 mL 95%(质量分数，以下同)乙醇进行结晶，在5 ℃下抽滤，8 mL 95%乙醇分二次洗涤，得白色结晶1，干重5.57 g。mp 101.7～102.2 ℃。收率88.1%(以投入的NHS计)。
参考：
[1]程玉婷,彭阳峰,赵红亮.2-氯苄基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯的合成研究[J].化学世界,2009,50(10):607-610.DOI:10.19500/j.cnki.0367-6358.2009.10.009.
1
