哈帕俄苷作为一种药物，其作用机制备受关注。本文将探讨哈帕俄苷在生物体内的作用机制，以加深对其药理学特性的理解。
简介：
哈巴俄苷，英文名称：Harpagoside，CAS：19210-12-9，分子式：C24H30O11。哈帕俄苷是一种天然产物，存在于 Harpagophytum procumbens 植物中，也被称为魔鬼爪。它是这种植物的药用活性化学成分，数百年来，南非的科伊桑人一直使用这种植物来治疗各种健康问题，包括发烧、糖尿病、高血压和各种血液相关疾病。
1. Harpagoside的抗炎特性
纯哈帕俄苷的抗炎作用主要在小鼠和大鼠角叉菜胶诱发的水肿模型中得到评估，其中腹膜内 (i.p.) 治疗以 10 mg/kg（Haznagy-Radnai 等人，2012 年，Lanhers 等人，1992 年）或 20 mg/kg（Dimitrova 等人，2013 年）的剂量显著消除爪肿胀。据报道，小鼠模型中的爪肿胀也可通过口服 10 mg/kg（Ahmed 等人，2003 年）或 100 mg/kg剂量的哈帕俄苷来抑制。然而，需要进一步研究来确定最佳剂量和给药途径。此外，关于哈帕俄苷对慢性炎症的影响的知识非常稀少，特别是对于长期治疗，尽管组织病理学数据表明 i.p.施用（每天 20 mg/kg，持续 10 天）可消除酵母多糖诱发的关节炎小鼠模型中的关节破坏。哈帕戈苷抑制受刺激的人支气管上皮 (BEAS-2B) 细胞释放炎症介质 RANTES（受激活调控，正常 T 细胞表达和分泌），表明它具有治疗呼吸系统疾病的潜在用途。
Ju-Young Kim等人使用 2 型胶原诱导性关节炎 (CIA) 小鼠模型确定了 哈巴俄苷对 RA 及其细胞内机制的局部和全身骨质流失抑制作用。通过获得临床评分、测量后爪厚度和炎症细胞因子水平、微 CT 和组织病理学评估以及基于细胞的测定，评估了哈巴俄苷对体外骨髓巨噬细胞和体内小鼠 CIA 的抗骨质疏松症和抗关节炎作用。哈巴俄苷显着降低了预防组和治疗组的临床评分和 CIA 发病率。组织学分析表明，哈巴俄苷局部改善了骨和软骨的破坏以及血管翳的形成。在此过程中，哈巴俄苷降低了 CIA 小鼠血清中炎症细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素 (IL)-6 和 IL-1β）的表达。此外，哈巴俄苷下调了核因子-κB 受体激活剂配体的表达，并上调了骨保护素的表达。哈巴俄苷通过抑制 CIA 小鼠模型中的破骨细胞分化和破骨细胞标志基因表达来抑制全身性骨质流失。总之，这些发现表明 哈巴俄苷对炎症性关节炎引发的局部症状和全身性骨侵蚀具有有益作用。
2. 抗血糖
田金凤等研究发现哈巴俄苷（1）、桃叶珊瑚苷（30）、哈巴苷（2）对人肝癌 HepG2 细胞均有不同程度的降糖活性，其中哈巴俄苷的降糖活性最好。Hua 等研究发现 6-O-α-D-吡喃半乳糖哈巴俄苷（3）、8-O-阿魏酰哈巴苷（5）、ningpogenin（52）可以抑制 α-葡萄糖苷酶的活性。
3. 保护心肌细胞
Ca2+过度积累会导致各种心肌损伤，Chen 等研究发现 6″-O-咖啡酰哈巴苷（15）、6″-O-对香豆酰哈巴苷（17）、哈巴俄苷（1）可以显著抑制 100μL KCl 诱导的大鼠心肌细胞内 Ca2+浓度升高。多项研究发现，哈帕俄苷和标准化 H. procumbens 提取物具有其他有趣的活性。值得注意的是，在大鼠中，它们被发现对乌头碱诱发的心律失常 (Circosta 等人，1984) 和再灌注诱发的室性心律失常 (Costa De Pasquale 等人，1985) 具有保护作用。
基于Weili Li等人之前在 DICT 斑马鱼模型中进行的药物筛选，发现哈帕俄苷 表现出显著的抗 DICT 功效，优于 FDA 批准的唯一心脏保护剂地雷佐生 (DXZ)。因此，进一步讨论了其对 DICT 小鼠和大鼠心肌细胞的药理作用和分子机制。在体内实验中，哈帕俄苷显著改善心脏功能和心肌结构损伤，同时减少线粒体氧化损伤并恢复线粒体自噬通量。同时，哈帕俄苷保护线粒体自噬和线粒体稳态，并抑制体外细胞凋亡。有趣的是，nutlin-3（p53 激动剂）和 Parkin siRNA 均逆转了哈帕俄苷的这些保护作用。其他数据（包括 Parkin 和 MitoTracker 和 mt-Keima 的荧光共定位以检测线粒体自噬通量以及 p53 和 Parkin 的共免疫沉淀）表明，哈帕俄苷促进 Parkin 易位到线粒体，并通过抑制 p53 和 Parkin 的结合显著恢复 Parkin 介导的线粒体自噬。重要的是，细胞活力的结果表明 哈帕俄苷的心脏保护作用不会干扰 DOX 对 MCF-7 和 HepG2 细胞的抗癌作用。该研究证实了 p53-Parkin 介导的线粒体自噬缺陷-线粒体稳态失调-细胞凋亡级联是一种致病机制和可用药途径，而哈帕俄苷通过作用于 p53 和 Parkin 之间的新相互作用对 DICT 进行心脏保护。
4. 神经保护作用
Li 等研究发现哈巴俄苷（1）可以改善 β-淀粉样蛋白 1-40 引起的空间记忆能力障碍，提高脑源性神经营养因子表达，并激活丝裂原活化蛋白激酶/磷酸肌醇 3-激酶。
Chen 等使用慢性脑灌注不足大鼠（一种著名的 VaD 模型），证明长期服用（两个月）哈帕俄苷能够恢复空间学习/记忆和恐惧记忆障碍。重要的是，哈帕俄苷的保护作用不是由于大鼠的生理状况、代谢参数或运动能力的改变。同时，研究发现哈帕俄苷通过增强 PTEN 磷酸化来抑制 CCH 诱导的 PTEN 过度激活。此外，哈帕俄苷还提高了 Akt 的活性并抑制了 PTEN 下游效应子 GSK-3β 的活性。研究表明哈帕俄苷治疗可能是一种针对 VaD 认知障碍的潜在治疗药物。它还通过提高神经胶质细胞系衍生的神经营养因子 (Sun 等人，2012) 来改善帕金森病小鼠模型中的多巴胺能神经变性和运动障碍。
5. 结论
对哈帕俄苷的作用机制的深入了解对于有效利用该药物至关重要。然而，在探索和使用哈帕俄苷时，读者务必优先考虑安全性，并在使用前咨询医疗保健专业人员的建议。他们可以为您提供个性化的指导，以确保在使用哈帕俄苷时最大限度地减少潜在的风险和副作用。
参考：
[1]https://en.wikipedia.org/wiki/Harpagoside
[2]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0031942213001490
[3]戴瑶瑶,闫滨滨,颜雨豪,等.玄参中环烯醚萜类化合物的研究进展[J].中草药,2023,54(09):2993-3003.
[4]https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/harpagoside
[5]https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad171170
[6]https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2022.813370/full
[7]https://bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12906-022-03694-y
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