引言：
L-硒蛋氨酸的合成方法涉及多个步骤和化学反应，这些反应包括但不限于亲核取代、还原反应以及酸碱中和等步骤，其设计考虑了效率、产率和化合物纯度，同时也要面对化学反应中的安全和操作挑战。
简介：
L-硒蛋氨酸是一种氨基酸蛋氨酸，其中的硫部分被硒取代。蛋氨酸是人体必需的氨基酸，而硒是一种自由基清除抗氧化剂，对于保护各种组织免受脂质过氧化损伤至关重要。硒是一种在高剂量下有毒的微量矿物质，是谷胱甘肽过氧化物酶的辅助因子，谷胱甘肽过氧化物酶是一种中和过氧化氢的抗氧化酶。 L-硒蛋氨酸被认为是一种安全、有效的硒形式，并且易于生物利用。硒可能对某些癌症，特别是前列腺癌具有化学保护作用。
L-硒蛋氨酸是硒蛋氨酸的 L-对映体。它是 D-硒蛋氨酸的对映体。它是 L-硒蛋氨酸两性离子的互变异构体。L-硒蛋氨酸是一种天然产物，存在于甘蓝、大蒜和其他生物体中。
1. L-硒代蛋氨酸的作用机制及研究进展
L-硒代蛋氨酸在各个研究中发挥的作用机制不同。Feng等人发现，硒代蛋氨酸通过调节PPAR-γ/mTORC2途径来减轻黄绿青霉素诱导的细胞凋亡和细胞损伤。Cheng等人的结果表明，L-硒代蛋氨酸可介导PI3K/AKT/mTOR途径降低活性氧（Reactiveoxygenspecies，ROS）水平来缓解氨暴露引发的心肌细胞自噬，证实了L-硒代蛋氨酸能在一定程度上减轻过量氨吸入所致的心脏损伤。Zhang等人的研究证实，L-硒代蛋氨酸可缓解氨暴露引起的能量代谢紊乱，调控氧化应激引发的细胞凋亡级联反应，从而有效减轻氨对育肥猪心脏的损伤，拮抗氨引发的心脏毒性。Li发现长期暴露于高水平的氨气中可以引起育肥猪肠道微生物区系的炎症标志物和β多样性的变化，而L-硒代蛋氨酸可改善氨气引起的肠道微生物区系失衡和空肠的炎症损伤。补充L-硒代蛋氨酸还能够提高酶的抗氧化活性，减少脂质过氧化作用。但L-硒代蛋氨酸缓解氨暴露引起的猪肠组织和细胞损伤的作用机制尚不清楚。Li提出，L-硒代蛋氨酸可能通过改善氨引起的肠道微生物区系失衡和炎性损伤来发挥作用。Han等人的研究表明，添加L-硒代蛋氨酸可以增强抗氧化酶的活性，从而对抗氨气对育肥猪肾脏的氧化损伤。此外，L-硒代蛋氨酸还参与机体的免疫反应，促进细胞因子的分泌，并显著增加淋巴细胞中免疫球蛋白G的含量。这种硒代蛋氨酸还能够减轻热应激引起的免疫球蛋白及相关细胞因子水平下降，从而缓解炎症反应，提高肉鸡的免疫力。
L-硒蛋氨酸是如何生成的？
（1）甲硒基丙醛法
2005 年董国臣用甲硒醇与丙烯醛进行加成反应得到甲硒基丙醛，甲硒基丙醛经环合反应得到甲硒乙基乙内酰脲，水解后加酸中和得到 L-硒代蛋氨酸。
（2）甲硒醇钠法
1989 年 Krief 等人首次甲硒醇钠与α-氨基丁内酯盐酸盐反应来制得硒代蛋氨酸，后续的研究在此基础上进行了探索创新。2005 年魏学红等人将 L-蛋氨酸与碘甲烷反应，然后用 NaHCO3 水溶液水解，加盐酸酸化、酯化得α-氨基丁内酯盐酸盐，再将其加入到甲硒醇钠的无水乙醇溶液中，加乙酸中和得到 L-硒代蛋氨酸：
（3）甲基锂法
1992年，Roemer等人首次使用甲基锂与硒粉反应，生成MeSeli，随后将其与L-α-氨基-γ-溴丁酸氢溴酸盐反应，得到目标产物硒代蛋氨酸。2019年，毛帅等人在高丝氨酸中加入溴化氢的乙酸溶液，反应后获得溴代高丝氨酸溴酸盐；随后与甲醇和二氯亚砜反应生成溴代高丝氨酸甲酯盐酸盐；最后，经过与硒粉、甲基锂和硼酸酯反应，并在碱性条件下水解，得到L-硒代蛋氨酸。反应方程式为：
（4）天冬氨酸法
2019年，王兴东等人首先将还原剂和二甲基二硒醚逐步加入甲醇钠中反应，生成甲硒醇钠。随后，他们将甲硒醇钠与3，6-二-(2-氯乙基)-2，5-二酮哌嗪进行亲核取代反应，合成了3，6-二-(2-甲硒乙基)-2，5-二酮哌嗪，最终通过盐酸水解得到L-硒代蛋氨酸。反应方程式如图所示：
（5）水解法
溴代高丝氨酸溴酸盐通过与甲醇和二氯亚砜反应形成溴代高丝氨酸甲酯盐酸盐。最后，将溴代高丝氨酸甲酯盐酸盐、硒粉、甲基锂和硼酸酯在碱性条件下反应后水解。这种方法步骤繁多，操作复杂，而且所用的甲基锂容易与水剧烈反应，存在显著的安全风险。
（6）二硒化二钠法
2012 年向双春等人将高丝氨酸的内脂溶于有机溶剂，与二硒化钠（Na2Se2）反应后用乙醚或乙酸乙脂萃取，有机层经减压浓缩得到 L-硒代高胱氨酸；再经还原剂反应后，甲基化得到 L-硒代蛋氨酸：
3. 合成 L-硒代蛋氨酸的具体实验步骤
以L-(+)-蛋氨酸为原料，通过和硫酸二甲酯反应，水解脱去甲硫基，得4-羟基-α氨基酸；4-羟基-a-氨基酸在盐酸催化下关环生成α-氨基丁内酯盐酸盐；α-氨基丁内酯盐酸盐和甲硒醇钠加成开环、酸化三步得目标产物L-(+)硒代蛋氨酸，一次重结晶产品纯度大于95%，总产率大于50%，旋光度:≥+170(C=0.5，2mol/L HCl)。
（1）氨基丁内酯盐酸盐的制备
在盛有水/甲醇(500/100 mL，)的1000 mL圆底烧瓶中加 L-(+)-蛋氨酸(1)(75 g，0.50 mol)，硫酸二甲酯(71. 5 mL，0. 75 mol)，搅拌 12 h，蒸馏除去溶剂至200 mL左右，加入500 mL水和 NaHCO3(21 g，0.25mol)，加热回流5h，改为蒸馏装置，蒸馏除去溶剂；加500 mL6mol·L-1的盐酸，加热回流1h，蒸馏除去溶剂，粗产物用乙醇/水(9:1)重结晶得氨基丁内酯盐酸盐，产率:81%。
（2） L-硒代蛋氨酸的制备
取上述氨基丁内酯盐酸盐(17.5 g，0. 113 mol)和二甲基甲酰胺(57 mL)置于 250 mL圆底烧瓶中，加入预先制备好的甲硒基钠(33 g，0.283 mol)的乙醇溶液，加热回流4h，冷却用乙酸调节pH值至5.5-6.0得白色固体粗产物，用乙醇/水重结晶得 L-硒代蛋氨酸，产率:53%。
参考：
[1]https://patents.google.com/patent/CN106220539A/en
[2]戴扬晓. L-硒代蛋氨酸的合成与工艺优化[D]. 暨南大学, 2022. DOI:10.27167/d.cnki.gjinu.2022.000715.
[3]秦旗,苑利,郭志强,等. L-(+)-硒代蛋氨酸的合成与应用 [J]. 山西大学学报(自然科学版), 2015, 38 (02): 329-331. DOI:10.13451/j.cnki.shanxi.univ(nat.sci.).2015.02.021.
[4]厦门欧米克生物科技有限公司. 一种L-硒代蛋氨酸的发酵生产方法. 2023-07-04.
[5]湖南农业大学,中国科学院天津工业生物技术研究所. 一种硒代蛋氨酸的高效合成方法. 2023-02-03.
[6]L-硒代蛋氨酸缓解氨暴露诱发猪肠道损伤的作用机制研究[D]. 东北农业大学, 2023. DOI:10.27010/d.cnki.gdbnu.2023.000962.
[7]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/L-selenomethionine
1
