如何制备L-天门冬氨酸-4-叔丁基酯并应用于(Asp)8-ODN偶合物的制备? ¹

Asp(OtBu)是一种由天冬氨酸与异丁烯反应制备得到的化合物，可用于制备(Asp)8-ODN偶合物。制备过程如下：

首先，在3000mL三口瓶中加入二氯甲烷、无水对甲苯磺酸和天冬氨酸，然后加入异丁烯，维持在低温下反应50小时。接着，用Na2CO3水溶液调节pH值，分液并减压蒸干，得到Asp(OtBu)2、 Asp(OtBu)与Asp-OtBu油状物的混合物。将油状物与水层合并，收率为58.4%。

然后，将混合物转入三口瓶中，加入CuSO4·5H2O，用盐酸调节pH值，搅拌升温至40℃，反应16小时，制得Cu[Asp(OtBu)]x(x＝1～2)。再降至室温，加入Na2EDTA·2H2O和二氧六环，用三乙胺调节pH值，制得L-天门冬氨酸-4-叔丁基酯。

L-天门冬氨酸-4-叔丁基酯可用于制备(Asp)8-ODN偶合物。经过治疗一个月后，(Asp)8-ODN偶合物能显著降低小鼠骨关节炎病理评分，且低于PBS组。由于(Asp)8能与高结晶化的矿盐晶体特异性结合，因此偶联(Asp)8的药物可以实现破骨细胞特异性递送。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201310169364.8 一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法

[2] [中国发明] CN201811154973.5 ODN或衍生物的多肽偶合物及其制备方法和应用