布地奈德的制备方法是怎样的? ¹

布地奈德是一种局部应用的不含卤素的肾上腺皮质激素类药物，具有与倍氯米松相似的局部抗炎作用。它被广泛应用于非激素依赖性或激素依赖性哮喘和哮喘性慢性支气管炎患者，可以有效地减少口服肾上腺皮质激素的副作用，并改善肺功能，降低急性发作率。

布地奈德杂质D是在布地奈德制备过程中产生的杂质。它的制备方法如下：

首先将Cu（OAc）2（0.09g，0.5mmol，0.5当量）的甲醇（38ml）溶液加入布地奈德（4）（0.11g，0.25mmol，非对映体混合物50/50）的甲醇（22ml）溶液中。然后在空气气氛下搅拌5小时，用NH4Cl饱和溶液（30ml）水解，并用CH2Cl2（4×30ml）萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化（二氯甲烷96％，乙醇3.5％，水0.6％），最终得到布地奈德杂质D（8）（0.98g，0.23mmol，92％产率），为非对映体混合物。其固体熔点为81–85℃。

布地奈德杂质D的1HNMR(200MHz，CDCl3)δ：0.87–1.02(m，12H，2×H18et2×H5)，1.07–1.36(m，6H，NA)；1.44(s，6H，2×H19)；1.52–2.16(m，28H，NA)，2.57(m，4H，NA)，3.33(dd，2H，J1=9.7Hz，J2=3.3Hz，2×H1)，4.46(s，2H，2×H11)，5.46(m，2H，2×OH11)，6.03(s，2H，2×H4)，6.27(d，2H，J=9.95Hz，2×H2)，7.27(d，2H，J=9.95Hz，2×H1)，9.51(s，1H，H21)，9.54(s，1H，H21)。13CNMR(50MHz，CDCl3)δ：14.0(2C)，17.2(2C)，21.0(2C)，30.5，31.2，31.9(2C)，32.9(2C)，33.3(2C)，34.1(2C)，35.0(2C)，37.1(2C)，41.3(2C)，44.1(2C)，55.3(2C)，65.0(2C)，70.1(2C)，83.1，84.0，97.4，98.2，104.8(2C)，108.5(2C)，122.4(2C)，127.8(2C)，156.5(2C)，170.2(2C)，186.8(2C)，190.1(2C)，199.9(2C)。IR(CHCl3，cm−1)ν：3504(OH)。

主要参考资料

[1] Air oxidation of 17-hydroxycorticosteroids catalyzed bycupric acetate: formation of hemiacetal dimers