如何制备3-氰基-6-甲氧基-1H-吲唑? ¹

3-氰基-6-甲氧基-1H-吲唑是一种医药中间体，可通过一系列反应从氰基乙酸乙酯和4-氯-3-硝基苯甲醚合成。该化合物已被证实可用于制备治疗高眼压症的眼用组合物。

制备方法

首先，在500mL烧瓶中加入336毫摩尔(13.44g；60％)的NaH，并在氩气保护下加入150mL的DMSO。然后，在5℃下滴加32mL氰基乙酸乙酯(2.2当量；352毫摩尔)。待全部添加完毕后，将反应升温至室温，反应时间为1小时。接下来，加入30g的起始硝基苯衍生物(160毫摩尔)，并在封闭系统中在90℃加热反应混合物8小时。通过酸化和标准后处理，得到粗制油状残余物，经过硅胶柱层析提纯，最终得到39g的结晶产物。将38克结晶产物溶解在400mL的1N碳酸钠中，室温下搅拌反应两天。通过酸化和乙酸乙酯萃取，得到期望的产物。

¹H NMR CDCl₃：7.72(1H，d，J＝3Hz)；7.61(1H，d，J＝8.5Hz)；7，25(1H，dd，J＝3和8.5Hz)；4.17(2H，s)；3.94(3H，s)。LC-MS[M+H]＝193。

将10g苄基腈衍生物溶解在20mLTHF中，随后用50mL甲醇稀释。将反应混合物装入压力管中，添加Pd-C(10wt％/10摩尔％)并在40psi的氢气压力下进行加氢反应。当消耗必需量的氢气用于还原NO₂基团后，停止反应。通过过滤和浓缩，得到粗制苯胺衍生物。将粗制苯胺衍生物溶解/悬浮在2N HCl(150mL)中，冷却至5℃，随后添加10mL水中的5.4g亚硝酸钠。将反应混合物搅拌1小时，逐渐升温至室温。通过乙酸乙酯萃取，收集有机相，经过干燥和浓缩，通过层析提纯得到期望的产物。LC-MS[M+H]＝174。

参考文献

[1] [中国发明] CN200580024510.1 用于治疗高眼压症的眼用组合物