如何合成手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸? ¹

手性(S)-3-(Boc-氨基)-4-苯基丁酸是药物合成的重要中间体。有研究表明，可以采用烯丙基芳香化合物和巴豆醛为起始原料，通过交叉复分解反应、不对称共轭加成反应和氧化反应等连续反应一锅法合成手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑。经过高压氢化后，可以直接制得手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸。

合成步骤

首先，将烯丙基苯(1.18g,10mmol)、巴豆醛(1.4g,2mmol)和Grubbs二代催化剂(9mg,0.01mol，0.1mol％)溶于二氯甲烷(20mL)，反应液回流12小时后冷至0℃。然后，依次加入氮原子为Boc保护的羟胺(1.59g,12mmol)、R构型的氧为三甲基硅烷保护的α，α-二苯基脯氨醇(330mg,1mmol,10mol％)和对硝基苯甲酸(160mg,1mmol,10mol％)，在0℃搅拌15小时。接着，移除溶剂二氯甲烷。

将乙腈(10mL)、NaH₂PO₄水溶液(240mgNaH₂PO₄，5ml水)和H2O2(35W％水溶液,1.4ml,14mmol)加入以上残留物。在10℃的条件下，滴加NaClO₂的水溶液(1.27gNaClO₂,14mmol，14ml水)到反应液中。经过3小时的反应，加入二氯甲烷(20ml)稀释反应液，然后用饱和碳酸氢钠(5ml)和饱和氯化钠(5ml)洗涤有机相，最后用无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩后，通过柱层析(PE/EtOAc,5:1-3:1)得到(R)-N-Boc-3-苄基-5-羟基异噁唑(1.98g,71％yield)，其对映体纯度为92％。

将(R)-N-Boc-3-苄基-5-羟基异噁唑(1.98g,7.1mmol,92％ee)溶于甲醇(50mL)，加入Pd/C(20％w/w,550mg)，在90atm下进行氢化反应24小时。过滤、浓缩后得到(S)-3-(Boc-氨基)-4-苯基丁酸(1.93g,92％ee)，总产率为69％。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201610855838.8一种手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法【公开】/一种手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法【授权】