近年来，替诺福韦酯作为治疗艾滋病毒感染的重要药物备受关注，而其关键中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的制备方法和应用也成为研究热点。
背景：近年来,艾滋病不断蔓延,已有世界性流行病的趋势,替诺福韦酯(tenofovir),化学名:(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯是 FDA第一个批准用于治疗艾滋病毒感染的核苷类似物,其重要性得到了世界卫生组织的承认,并被推荐为一线抗病毒用药,市场需求量越来越大。(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤是生产替诺福韦酯的关键中间体,生产替诺福韦酯一般以(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为原料合成(R)-9-(2-(双乙基磷酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤,然后将双乙基进行脱去处理制得。(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤一般以腺嘌呤为原料,在碱性条件下与碳酸丙烯酯反应制得。但由于 C-6 位氨基的存在,使得在生成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的同时产生了副产物(R)-6-(2-羟基丙基)腺嘌呤,严重影响了该步反应的收率,而且副产物与目标产物分离困难,造成了工业化操作难度增加,影响了替诺福韦酯产品的总体收率,制约该类药物的发展。
合成：
专利CN 103408548 A公开了一种合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法，依次包括以下步骤：（1）伯氨基乙酰化：将腺嘌呤溶解于有机溶剂中，加入碱、催化剂，搅拌，0～10℃滴加乙酸酐；80～85℃保温搅拌反应6～10h得反应液；（2）N-羟基丙基化：调节反应液pH=9～10，加入碳酸丙烯酯，120～140℃搅拌反应，降温到70～80℃加入甲苯搅拌2～3h，分离、干燥，得固体产物；（3）脱乙酰基反应：将固体产物加入到氢氧化钠水溶液中，90～95℃搅拌反应2～4h，降至室温后用浓盐酸中和至pH=6～8，分离、干燥，得产品。该发明使反应的选择性大大增加，避免了副产物(R)-6-(2-羟基丙基)腺嘌呤的生成，（R）-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤收率提高到了90%以上，极大地降低了替诺福韦酯的生产成本。
应用：用于合成（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤
1. 专利CN 105254670 A发明涉及一种（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤的制备方法。它是以(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为起始化合物溶于DMF，使用氨基锂参与反应，然后缓慢滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯后，加热反应，经处理后使用氢溴酸脱去乙基，得到化合物（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤。该发明所使用起始原料简单易得，安全稳定，合成方法操作简单，产品收率高，纯度大，对环境污染较小，为批量化生产化合物(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤提供了一种简单可行的方法。
2. 专利CN 101418017公开了一种(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法，采用(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与双乙基对甲苯磺酸甲基膦酯为原料合成(R)-9-(2-(双乙基膦酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤，然后再脱除双乙基制得(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤。该发明方法原料易得，价格低，无环保污染，反应收率高，工艺简单，适宜于规模化生产。
参考文献：
[1] 山东金城医药化工股份有限公司. 合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法:CN201310384536.3[P]. 2013-11-27.
[2] 天津药物研究院药业有限责任公司. （R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤的制备方法:CN201510717832.X[P]. 2016-01-20.
[3] 上海奥锐特国际贸易有限公司,浙江省天台县奥锐特药业有限公司. (R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法:CN200810202610.4[P]. 2009-04-29.
1
