如何制备7-氟-α-四氢萘酮并应用于KRas G12D抑制剂的制备? ¹

背景及概述^[1]

7-氟-α-四氢萘酮是一种有机中间体，可以通过四步反应从氟苯制备而成。已有研究报道称其可用于合成KRas G12D抑制剂。

制备^[1]

首先制备3-(4-氟苯甲酰基)丙酸。将氟苯 (104.4 g, 1.09 mol, Aldrich) 和琥珀酸酐 (93.5 g, 0.93 mol) 溶解在1,2-二氯苯 (530 mL) 中，加热至50°C，然后分批加入氯化铝 (245g, 1.84 mol)，保持温度低于60°C，在60°C下反应4小时，随后在80°C下反应5小时。将反应混合物倒入浓盐酸 (200 mL) 和冰水 (2 L) 的混合物中，分离有机层，用二氯甲烷萃取水相，然后干燥合并的有机相并真空浓缩。将残余物倒入己烷(2L)中，过滤所得固体并用戊烷洗涤，得到白色固体，产率为89%。

接下来制备4-(4-氟苯基)丁酸。将3-(4-氟苯甲酰基)丙酸(42.3g，0.22mol)和10%钯碳(3g)溶解在乙酸(250mL)中，进行50psi和25℃下的氢化反应6小时。过滤混合物并真空浓缩，然后在0.02毫米汞柱下蒸馏，得到白色固体，产率为97%，熔点为44-46.2°C。

最后制备7-氟-1-四氢萘酮。将4-(4-氟苯基)丁酸(68.2g，0.37mol)和亚硫酰氯(155g，1.3mol)混合物回流1.25小时，然后真空浓缩混合物，得到白色固体，产率为100%。

将氯化铝 (66 g, 0.50 mol) 和4-(4-氟苯基)丁酰氯 (75.3 g, 0.37 mol) 溶解在65二硫化碳 (600 mL) 中的混合物中，保持内部温度低于10°C，滴加到二硫化碳 (260 mL) 中的溶液中。回流0.5小时后，将反应混合物倒入浓盐酸(50mL)和冰水(800mL)的混合物中，过滤混合物并用乙醚萃取。干燥乙醚萃取液并真空浓缩，得到粗7-氟-α-四氢萘酮。通过真空蒸馏得到纯的7-氟-α-四氢萘酮，其呈白色固体，产率为94%。

应用^[2]

7-氟-α-四氢萘酮可用于制备具有下述结构的KRas G12D抑制剂。人类KRAS基因的突变主要发生在该基因的第二号外显子上，其中最常见的突变有G12S、G12R、G12C、G12A、G12D、G12V、G13D等7种形式。KRAS基因编码的蛋白参与由表皮生长因子受体(EGFR)介导的细胞信号转导通路，影响细胞的增殖、生长和转移。正常的KRAS基因编码的蛋白在接受上游信号活化后被激活，并在信号传递给下游细胞因子后恢复非激活状态。而突变的KRAS基因所编码的蛋白无需上游信号活化即始终处于激活状态，导致细胞非正常增殖和生长，引发恶性肿瘤。

参考文献

[1] U.S., 6124284, 26 Sep 2000

[2] PCT Int. Appl., 2021041671, 04 Mar 2021