拉罗替尼：一种革命性的抗癌药物？ ¹

Larotrectinib（Vitrakvi，LOXO-101，拉罗替尼）是一种创新的抗癌药物，已获得美国FDA批准，用于治疗NTRK基因融合的成人和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者。

自从2016年12月18日Loxo oncology公司的TRK抑制剂拉罗替尼（LOXO-101）在ESMO大会亚洲一期试验中展示出持久的抗肿瘤活性以来，就在肿瘤界引起了轰动。这一药物的批准标志着癌症治疗从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”的重要里程碑。

1、哪些癌症可以受益于拉罗替尼？

在试验中，拉罗替尼显示出对多种肿瘤类型的治疗效果，包括软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、甲状腺癌、肺癌、黑素瘤、结肠癌、胃肠道间质瘤（GIST）、乳腺癌、骨肉瘤、胆管癌、原发性未知癌、先天性中胚层肾癌、阑尾和胰腺癌等。

只要进行基因检测，发现存在NTRK1、NTRK2或NTRK3基因融合，理论上都可以考虑使用拉罗替尼。

2、如何检测NTRK基因融合？

在一些罕见的癌症中，NTRK基因融合经常发生，如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳房癌等。此外，其他许多肿瘤也发现存在NTRK基因融合，如急性髓性白血病、星形细胞瘤、脑低级别胶质瘤、乳腺癌、结直肠癌、先天性中胚层肾瘤、胃肠道间质瘤、多形性胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肝内胆管细胞癌、肺癌、唾液腺来源的乳腺类似物分泌癌、黑色素瘤、肉瘤、分泌性乳腺癌和甲状腺癌等。

通常需要使用二代基因检测技术来检测基因融合，需要注意的是，这些融合事件是NTRK基因与其他基因融合的突变，而不是随机的点突变。

3、关于NTRK基因

NTRK基因包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白质，这些蛋白负责调控细胞生长和分化。当NTRK基因发生融合时，编码蛋白质会异常活化，从而促进肿瘤的发生。

4、耐药后的解决方案

已经有一些参与拉罗替尼临床试验的患者出现了耐药情况。研究发现，拉罗替尼的耐药机制与EGFR耐药机制相似，主要是由于靶点本身（TRK基因）产生了新的突变，如TRKA的G595R突变或TRKC的G623R突变。为了应对这一问题，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经问世，专门用于对抗耐药突变，以重新压制肿瘤的生长。LOXO-195已获得FDA批准，正式开展临床试验，为耐药患者带来新的希望。

5、副作用及安全性

动物模型显示，抑制TRK功能可能会引起明显的神经毒性，如运动失调（共济失调）、感觉异常和行为异常等。然而，在拉罗替尼的临床试验中，尚未发现任何明显的严重毒副作用。在药物开发过程中，科学家们针对性地进行了大量优化，希望在保持肿瘤疗效的同时，减少对神经系统的毒副作用。例如，他们减弱了拉罗替尼通过血脑屏障的能力，以减少对大脑的影响。