如何制备1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯? ¹

吡唑是一种含有五元环结构单元的芳香杂环有机化合物，在天然产物中广泛存在。由于吡唑衍生物具有抗癌、杀虫等活性，因此在化工、医药和农药领域成为研究的热点。1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯是吡唑衍生物中的代表化合物。通过对其进行结构修饰，引入不同的取代基到吡唑环结构上，有望获得性能更优异的吡唑衍生物。

制备方法

本文介绍了两种制备1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的方法。

方法一

首先，将乙酰丙酮酸乙酯与甲基肼进行关环反应，制备目标化合物。具体操作步骤如下：

1. 在2 L反应瓶上安装回流冷凝管和滴液漏斗。
2. 加入550 mL无水乙醇，并分批加入25.3 g（1.1 mol）金属钠。
3. 待金属钠完全溶解后，继续室温搅拌0.5 h。
4. 将146 g草酸二乙酯（1 mol）和58 g（1 mol）丙酮混合，滴入反应液。
5. 保持反应温度在20～30 ℃，继续室温反应5 h。
6. 反应完成后，将反应物于水浴下浓缩，去除大部分乙醇。
7. 加入200 mL水，用盐酸调节pH为3～5。
8. 用乙酸乙酯萃取有机相，加无水硫酸钠干燥。
9. 通过减压回收乙酸乙酯和低沸点物质，再蒸馏收集产物。

经过上述步骤，可以得到无色液体的乙酰丙酮酸乙酯。

接下来，将甲基肼慢慢加入乙酰丙酮酸乙酯的溶液中，并加入醋酸。混合物会变成鲜红色。通过薄层色谱分析，可以确定该反应在室温下1小时内具有良好的催化活性。然后，用碳酸钠水溶液中和混合物，再用二氯甲烷洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，最后蒸发成干燥状态。通过正己烷重结晶，可以得到1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。

方法二

首先，在50℃下将1H-吡唑-5-甲酸乙酯慢慢加入硫酸二甲酯的二氯甲烷溶液中，并进行4小时的搅拌。通过薄层色谱检测反应进度。然后，用碳酸钠水溶液中和混合物，用无水硫酸镁干燥，最后蒸发成干燥状态。通过这种方法，可以得到目标化合物1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。

参考文献

[1] Journal of Organic Chemistry, vol. 68, # 15 p. 5977 - 5982