通过深入探讨盐酸头孢替安的合成过程，我们旨在为该药物的制备提供实用的实验方案和理论基础。
简介：盐酸头孢替安 (cefotiam hydrochloride) 系第2代半合成头孢菌素类抗生素，其抗菌作用特点是对G-菌有较强的抗菌活性，对G+球菌作用与第1代头孢菌素相似，但比第3代头孢菌素强，且在临床广泛应用。盐酸头孢替安应用于临床的剂型仅有注射用粉针剂。注射用盐酸头孢替安为盐酸头孢替安加无水碳酸钠制成的无菌粉末，盐酸头孢替安约占83%，碳酸钠约占17%。
合成：
以7-ACA作为原料，并将其与1-1H-5-巯基四氮唑混合，以三氟化硼作为催化剂，将乙腈作为反映溶剂，通过以上原料反应生成7-DMTA。之后，再将7-DMTA和ATC·HCL反应，将乙腈或水作为反映让及；待上述原料反应后，进行提纯处理，再采用酸结晶获得盐酸头孢替安粗产品。具体如下：
（1）ATC·HCL的缩合反应:
将64克浓盐酸、54克ATA（氨基-噻唑基-4-乙酸）和57克水加入反应釜中，加热至50℃-60℃反应三小时后，降温至20℃-25℃，加入600毫升丙酮，搅拌一小时。随后进行过滤处理，将温度调至45℃，进行真空干燥，得到61.5-62.3克ATA·HCl。将22 gDMF(N，N-二甲基甲酰胺)、105 g乙腈添加到反应釜中，温度降至为0-5℃；之后，加入75 g三氯氧磷与60 gACA·HCl，温度控制为14-16℃；在反应8小时后，温度再次降至到0-5℃，添加120 g乙腈，反应两个小时后，进行过滤处理，使用150 g乙腈进行冲洗，可得到湿品61-70 g。
（2）7-DMAT的缩合反应:
在反应釜中加入275克乙腈和150克三氟化硼或乙腈络合物，将反应温度控制在10-15℃。随后加入60克7-ACA（7-氨基头孢烷酸）和37.8克DMMT（1-5-疏基-1，2，3，4-四氮唑），在添加完毕后将温度保持在25-28℃进行90分钟的恒温反应。待反应90分钟后，将温度降至0-10℃，并加入225克纯化水。然后，加入45 g10%连二亚硫酸钠溶液，并滴加65 g三乙胺，将溶液pH值调至为1.0-1.8；之后，将温度控制在10-15℃，并加入7.5g活性炭，进行30分钟的搅拌脱色处理。在结束完搅拌脱色处理后，应进行过滤处理，以得到7-DMAT缩合液，并进行冷冻备用。
（3）制备盐酸头孢替安粗品。
盐酸头孢替安粗品制备流程如下:第一步，将7-DMTA缩合液温度控制为0-5℃，滴加100 mL的三乙胺，以使溶液从浑浊状态转变为澄清状态。第二步，将溶液温度将其为-5℃，加入62-67g的ATC·HCl，待其反应1.0-1.5h后，检测溶液中7-DMTA的残留量，将其控制在3.0%以下。若是溶液中的7-DMTA未完全反应，可加入2.1-3.0g的酰氯，待反应进行5-10min后，取适量溶液，进行检测，直到7-DMTA残留量低于3.0%结束此环节实验。第三步，在7-DMTA残留量低于3.0%的溶液内，加入600 g二氯甲烷，进行搅拌处理，让其自然升温10分钟。第四步，进行分层处理。在水层中，加入15 g活性炭，将其搅拌30分钟，待溶液变成黑色，进行过滤处理，使用纯化水来洗涤滤饼。第五步，在溶液中添加105 g的浓盐酸，进行加热，待温度升至20-30℃时，滴加1400-1600 mL丙酮，此时溶液开始变浑浊，再加入1.0 g的晶种，并降低搅拌的速度；待养晶50-60 min后，将温度降至为0-5℃，养晶两个小时。第六步，带养晶完毕后，继续进行搅拌处理，并滴加2500 mL丙酮，养晶两个小时。第七步，进行过滤处理。使用500-600 mL丙酮进行洗涤处理，在温度为40-45℃的真空中进行干燥，待水分降至为6%-9%时，便可得到77-90 kg盐酸头孢替安干品，重量回收为125%-150%。
参考文献：
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[2]罗晓茹,吴艳,魏立平等. 盐酸头孢替安水分测定方法探讨 [J]. 国际药学研究杂志，2013，40 (05): 637-639. DOI:10.13220/j.cnki.jipr.2013.05.025.
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