如何合成N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸？ ¹

引言：

N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸作为一种重要的有机化合物，在医药等领域具有广泛的应用前景。本文将深入探讨该化合物的合成路线，重点关注反应条件的选择、产率的优化以及立体选择性的控制。

简介：

N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸（ECPPA）是一种合成依那普利及其它普利类药物通用的重要的光学活性中间体。普利类药物是一类具有广阔市场前景的新型降压药物，能够通过调节肾素-血管紧张素系统有效控制血压，治疗充血性心力衰竭，并有效预防心肌梗死及改善其预后，因此在全球范围内得到广泛应用。ECPPA的研究与开发对于普利类药物的合成及工业化生产具有重要的意义。

合成：

1.方法一

以L-丙氨酸、3-苯甲酰基丙烯酸乙酯等为原料，通过Michael加成反应，制得中间体N-（（S）-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基）-L-丙氨酸，进而在钯-碳催化下进行氢化反应，得到目标产物N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸（ECPPA）。具体实验步骤如下：

（1）N-（（S）-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基）-L-丙氨酸的合成

在反应瓶中加入L-丙氨酸3.3g，氢氧化锂1.48g，95％乙醇50mL，反应30min左右，留作待用。在另一反应瓶中加入无水乙醇50mL，中间体Ⅰ9.8g，在5℃搅拌滴加上述的L-丙氨酸锂盐，滴加完搅拌10min，再加入浓盐酸调节pH值为4.5，搅拌冷却2h，过滤，干燥得到6.7g加成产物，收率为61.7％。熔点216~223℃。

（2）N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）－L-丙氨酸的合成

将H2SO45.8g，无水乙醇220mL，上述加成物12.3g，10％Pd-C催化剂10g投入高压釜中，氮气置换3次、氢气置换3次后，压力为0.3~0.4MPa，温度30℃，氢化反应8h。排气，氮气置换，卸压，出料，滤除催化剂。滤液加入9.8g乙酸钠，搅拌1h，减压蒸除乙醇，冷却后，加入去离子水73mL，搅拌1h，二氯甲烷70mL×3次萃取，回收二氯甲烷，得到固体物。加入30mL混合溶剂（乙醇／水）重结晶，得氢化产物10.5g，收率90.0％，熔点143~147℃。

2.方法二

以苯乙酮和乙醛酸为原料制得3-苯甲酰基丙烯酸乙酯，与L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐经迈克尔加成、还原、拆分制得N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸，总收率约20%，纯度达99.8%。

（1）化合物2的合成

将16.0g(0.13mol)50%乙醛酸水溶液、25mL甲苯加入至250mL三颈瓶中，加热至回流，脱水2.5h，加入0.175g浓硫酸、10.25g(0.085mol)苯乙酮、250mL乙醇，继续回流3h。减压蒸除溶剂，剩余物中加入25mL甲苯，加热至120℃

搅拌9h。加50mL水后静置分层，有机相用50mL(5%)碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗至中性后加入0.1g对苯二酚，常压蒸出甲苯后减压蒸馏，收集110～150℃馏分，得59.8g黄色油状液体，收率为77.7%

（2）化合物3的合成

将10g(0.049mol)化合物2、17.5g(0.05mol)L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、40mL无水乙醇和5.69mL三乙胺置于100mL圆底烧瓶中，室温反应搅拌24h，放置于冰箱中，析出固体，过滤得14.49g白色晶体，收率为75%，m.p.71～73℃。

（3）化合物1的合成

在100mL反应釜中，加入2.99g(7.5mmol)化合物3、0.29g(2mmol)硫酸、40mL乙酸、1.5g(10%)Pd/C，通氢反应18h，用10%NaHCO3调节反应液至pH6，析出白色晶体，用乙酸乙酯重结晶，得2.0g白色固体，收率为70%，m.p.148～

150℃。

参考：

[1]张丽洁,石强,姬明理,等. N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的合成 [J]. 化工技术与开发, 2011, 40 (04): 11-12+29.

[2]方应权. Moexipril的合成中间体N-[（S）-1-（乙氧羰基）-3-苯丙基]-L-丙氨酸合成工艺研究[D]. 延边大学, 2005.