如何用N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸合成培哚普利及其相关化合物？ ¹

引言：

研究如何利用N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸合成培哚普利及其相关化合物，对于提高此类药物的合成效率和质量具有重要意义。优化合成方法不仅能推动新药研发，还能促进其在临床应用中的普及。

简介：

N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸，英文名称：N-[(S)-Ethoxycarbonyl-1-Butyl]-(S)-Alanine，CAS：82834-12-6，分子式：C10H19NO4，外观与性状：白色或淡黄色结晶粉末，密度：1.079 g/cm3，沸点：324.081℃ at 760 mmHg，熔点：145-150℃。N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸是培哚普利的重要中间体。以正戊酸为原料，经卤化、缩合、还原等5步反应可得到N-[(S)-1-(乙氧羰基正丁基)]-S-丙氨酸。

应用举例：合成培哚普利

培哚普利(Perindopril)，作为无巯基的ACE抑制剂，主要用于治疗原发性高血压与心力衰竭，于1989年在法国首次上市.它不仅具有其他ACE抑制剂的优点，而且作用时间更长，副作用更小，耐受性更好，具有良好的市场前景。

（1）报道一

杨新华等人以(2S，3αS，7αS)-八氢吲哚-2-羧酸和N-[(1S)-(1一乙氧羰基)-丁基]-(S)-丙氨酸为原料，经酯化、缩合、氢化3步反应合成培哚普利叔丁胺盐，总收率为46%。

（2）报道二

高毅平等人以(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯对甲苯磺酸盐与N-([S]-1-乙氧羰基丁基)-[S]-丙氨酸经缩合、催化加氢、成盐后，即得产品培哚普利叔丁胺盐。该合成周期缩短，总收率提高16%，纯度由94.26%提高到99.51%。

（3）报道三

张红娟等人以N-[(S)-1-（乙氧羰基）丁基]-(S)-丙氨酸和(2s，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸为原料，用氯甲酸甲酯将N-[(S)-1-（乙氧羰基）丁基]-(S)-丙氨酸的氨基保护，经亚硫酰氯活化，与(2s，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸反应，再与叔丁胺成盐，最终制得培哚普利叔丁胺盐。

（4）报道四

在沈阳药科大学所报道的文章中，以(2，3，7)-八氢-吲哚-2-羧酸和N-[(S)-1-(乙氧羰基正丁基)]-S-丙氨酸为中间体的合成路线，对培哚普利进行合成。其中，以(S)-二氢吲哚-2-羧酸为原料，经还原反应，合成(2，3，7)-八氢-吲哚-2-羧酸。以正戊酸为原料，经卤化、缩合、还原等5步反应合成N-[(S)-1-(乙氧羰基正丁基)]-S-丙氨酸。两个重要中间体缩合、脱保护和成盐等反应得到培哚普利特丁胺盐。

参考：

[1] 杨新华. 培哚普利叔丁胺盐的合成[J]. 化学世界,2010,51(9):552-554. DOI:10.3969/j.issn.0367-6358.2010.09.012.

[2] 高毅平,朱雍,唐伟方,等. 培哚普利的合成工艺研究[J]. 海峡药学,2012,24(10):255-257. DOI:10.3969/j.issn.1006-3765.2012.10.140.

[3] 培哚普利(Perindopril)的合成工艺[Z]. 沈阳药科大学. 2005.

[4] 张红娟. 培哚普利叔丁胺盐的制备及氧化氯化法提高甲苯氯化产品的对位选择性[D]. 江苏:南京大学,2012.