引言：
制备L-亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的方法包括将L-亮氨酸的氨基保护为苄基，并与对甲苯磺酸发生酯化反应。
简述：
L-亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，英文名称：L-Leucine benzyl ester p-toluenesulfonate salt，CAS：1738-77-8，分子式：C20H27NO5S，外观与性状：白色粉末带有结块，熔点：153-160℃，闪点：157.6℃。L-亮氨酸苄酯是一种合成化合物，其是必需氨基酸L-亮氨酸的衍生物。在这个衍生物中，氨基（-NH2）被苄基（CH2-C6H5）所保护，而羧酸基（-COOH）则与对甲苯磺酸（甲苯磺酸盐）发生酯化反应。由于其在肽合成中的潜在应用以及在有机合成中作为手性构建单元的作用，L-亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐在科学研究中引起了广泛关注。L-亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的结构如下：
合成:
1. 背景
α-氨基酸苄酯的对映体是非常重要的合成中间体。除了它们在肽合成中作为 C 保护氨基酸衍生物（肽键形成后易于脱保护）的广泛用途（大量论文已证实）外，它们还经常用于构建非肽性质的更复杂的手性分子。事实上，与碳水化合物衍生物不同，α-氨基酸酯，尤其是苄酯，在“手性库”中既有对映体形式，也有。此外，它们不会受到碳水化合物典型的手性、碳原子和反应性功能的过度丰富影响，而这需要多个保护基团，并需要昂贵的成本才能转化为更小、更有用的物种。
目前，许多对映体都是通过在回流苯或四氯化碳中用苄醇和对甲苯磺酸处理来制备的，以共沸除去水，然后通过加入乙醚沉淀为甲苯磺酸盐。
2. 合成
Cristiano Bolchi等人报道了一种非常有效的制备八种L - 或D-氨基酸苄酯（Ala、Phe、Tyr、Phg、Val、Leu、Lys、Ser），其中使用环己烷作为水共沸溶剂和乙酸乙酯沉淀出甲磺酸盐来去除这些高度危险的溶剂。经过一些后处理修改和较低的产率，该程序也可应用于蛋氨酸。手性HPLC分析表明，在这些新的反应条件下，所有苄酯，包括高度外消旋的苄酯，如苯基甘氨酸、酪氨酸和蛋氨酸的苄酯，都是对映体纯的，从而验证了溶剂替换的有效性。苄基酯1a – 9a的结构如下：
1a–9a制备的一般程序：
酯化反应在L-氨基酸上进行，但苯甘氨酸除外，使用的是其D-对映体。使用 Dean-Stark 装置将氨基酸 (0.05 mol)、对甲苯磺酸 (0.06 mol)、苯甲醇 (0.25 mol) 和环己烷 (30 mL) 的混合物回流 4 小时，以分离出形成的共沸水。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯 (80 mL)。搅拌 1 小时后，过滤收集沉淀物并干燥，得到相应的苯甲酯对甲苯磺酸盐，为白色固体。根据此程序，氨基酸1 – 6转化为相应的苄基酯对甲苯磺酸酯1a–6a 。 7的苄基化以相同的方式完成，但在更多的对甲苯磺酸（0.11 mol）存在下，得到二对甲苯磺酸酯7a，为白色固体。反应结束时分离出油状的对甲苯磺酸酯8a； 不添加乙酸乙酯，而是去除上清液，用环己烷洗涤油相，然后倒入二氯甲烷/Na2CO3水溶液中。除去水层并蒸发二氯甲烷后，用盐酸甲醇处理残余物，得到相应的盐酸盐，为白色固体。9 的苄基化反应持续一夜，反应结束时，分离出油状的9a，将其倒入二氯甲烷/水中。除去有机层后，用 NaHCO3使水相呈碱性，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物浓缩至小体积，加入稍过量的对甲苯磺酸，沉淀出白色结晶固体9a 。
l-亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐（6a）：以定量产量获得白色固体：mp 159.26°C；[α]D25 = ?2.09（c 1，MeOH）；100% e.e.（采用 Phenomenex Lux 3 μ Cellulose-1 柱进行 HPLC 分析测定；己烷/iPrOH 95/5，1 毫升/分钟；220 纳米，tR = 8.3 分钟）； 1H NMR（300MHz，CDCl3）δ0.74（pt，J = 5.3 Hz，6 H），1.66（m，3 H），2.30（s，3 H），3.96（m，1H），5.02（d，J = 12.3 Hz，1 H），5.11（d，J = 12.3 Hz，1 H），7.07（d，J = 8.2 Hz，2 H），7.27（s，5 H），7.74（d，J = 8.2 Hz，2 H），8.26（br s，3 H）。
参考：
[1]Bolchi C, Bavo F, Pallavicini M. One-step preparation of enantiopure l-or d-amino acid benzyl esters avoiding the use of banned solvents[J]. Amino Acids, 2017, 49: 965-974.
[2]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/
1
