本文将介绍如何用N-苯基乙醇胺合成利伐沙班，旨在为相关研究人员提供参考依据。
背景：N-苯基乙醇胺是合成利伐沙班的重要中间体。利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto）是一种口服抗凝血药物，由拜耳公司研发。2008年分别在加拿大和欧盟上市，用于预防成年患者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成。利伐沙班通过高选择性直接抑制Xa因子达到抗凝血作用，与传统抗凝血药物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。
合成利伐沙班
1. 方法一：
N-苯基乙醇胺（22）与氯乙酰氯在氢氧化钠作用下进行关环反应得到21（68%），21结构中的苯环用浓硫酸和硝酸 进行硝化得20（69%），然后被还原成4-氨基苯基-3-吗啉酮（19）。
19与（R）-环氧氯丙烷（18）在碳酸氢钠的作用下进行烃基化反应生成9（46%），9在N，N-二异丙基乙胺中被氯甲酸甲酯酰化得到8（87%）。19也可以先和氯甲酸甲酯在N，N- 二异丙基乙胺中反应生成10（95%），10再与（R）-环氧氯丙烷在钠氢的作用下生成8（42%），8与7在正丁基锂或LiH- MDS强碱存在的条件下反应得到利伐沙班（64%）。
2. 方法二：
（1）4-苯基-3-吗啉酮(3)的合成
向N-苯基乙醇胺（27.4克，0.2摩尔）中加入25%乙醇水溶液100毫升，搅拌，温度控制在45～55℃，在1小时内滴加氯乙酰氯68克和45%氢氧化钠水溶液110克，然后冷却至0～5℃，搅拌30分钟，进行过滤并用冰水洗涤，然后在50℃下真空干燥至恒重，得到白色固体3。
（2）4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(4)的合成
30 min内向化合物3(20.0 g，112.9 mmol)中滴加浓硫酸(100.0 g，1.0 mol)，搅拌，冷却至0～5℃，30 min内滴加发烟硝酸(8.0 g， 124.4 mmol)，滴毕，继续搅拌1 h，将反应液倒入1 L冰水中，过滤并用冰水洗涤至p H≈7，50℃真空干燥至恒重，得黄色固体4。
（3）4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(5)的合成
向120 mL甲醇中加入化合物4(11.1 g，50.0 mmol)，钯炭(10%)(0.6 g)，甲酸铵(12.6 g，200.0 mmol)，氮气保护，35℃下搅拌3 h，过滤， 浓缩，加入100 mL水和100 mL二氯甲烷，得有机层，无水硫酸钠干燥30 min，过滤，浓缩得白色固体5。
（4）［4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯基］氨基甲酸苄酯(6)的合成
向化合物5(8.0 g，41.7 mol)中加入碳酸氢钠(5.3g，63.1 mmol)、100 mL水和50 mL 1，4-二氧六环，冷却至0℃，30 min 内滴加氯甲酸苄酯(8.5 g，50.0 mmol)，滴毕，搅拌1 h，升温至30℃，搅拌2 h，过滤得白色固体6。
（5）N-［［(5s)-2-氧代-3-［4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基］-5-恶唑烷基)甲基］氨基甲酸叔丁酯(7)的合成
氮气保护下，依次加入化合物6(12.0 g，36.8 mmol)，(2S)-3-氯-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(13.8 g，66.0 mmol)，40 mL无水DMF，冷却至0℃，30 min内滴加溶于75 mL无水THF的叔丁醇钠(10.6 g，110.4 mmol)，滴毕，搅拌1 h，升温至50℃，搅拌20 h，加入 150 mL饱和氯化铵溶液和150 mL二氯甲烷，得有机层，浓缩得类白色固体7。
（6）4-{4-［(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基］苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(8)的合成
将化合物7(10 g)溶于120 mL甲醇中，0～5℃下滴加10 mL浓盐酸，滴毕，搅拌3 h，过滤得白色固体8。
（7）5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-［4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基］- 1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(1)的合成
依次向反应瓶中加入化合物8（6.5克）、35毫升水、碳酸钠（2.6克）和15毫升丙酮，搅拌30分钟，然后冷却至0～5℃，在30分钟内滴加溶解于15毫升甲苯中的5-氯噻吩-2-酰氯（4.3克），滴加完毕后，升温至50℃，加入15毫升丙酮，搅拌30分钟，然后冷却至室温，进行过滤并用水和丙酮洗涤，然后在50℃下真空干燥至恒重，得到白色固体1（8.5克，收率：98.3%），熔点为225～228℃，纯度为99.5%（HPLC面积归一法）。
参考文献：
[1]符坚,朱小华,李强等. 利伐沙班合成工艺改进 [J]. 安徽医药, 2013, 17 (06): 917-918.
[2]符利梅,蒋翔锐,沈敬山等. 利伐沙班合成路线图解 [J]. 中国医药导报, 2012, 9 (13): 112-113.
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