如何制备和应用1-三氟乙酰基哌啶? ¹

背景及概述^[1]

1-三氟乙酰基哌啶是一种常用的医药合成中间体。当接触到1-三氟乙酰基哌啶时，应采取相应的应急措施，如将患者移到新鲜空气处、用肥皂水和清水冲洗皮肤、用流动清水或生理盐水冲洗眼睛，并立即就医。

制备^[1]

制备1-三氟乙酰基哌啶的方法如下：将哌啶（5.8mL，58.8mmol）加入到250mL双颈圆底烧瓶中，该烧瓶预先装有二氯甲烷（45μL）和三乙胺（12.2mL，88.2mmol）的混合物。向该混合物中加入三氟乙酸酐（11.5mL，81.8mmol），将所得反应混合物在室温下搅拌3-4小时，并通过TLC和GC监测反应进程。反应完成后，用水、碳酸氢钠和稀HCl萃取，分离有机层并真空干燥。通过NMR和IR光谱分析确认得到的1-三氟乙酰基哌啶（8.5g，79.8％）。

应用^[1]

1-三氟乙酰基哌啶在医药合成中具有广泛的应用。它可以用于以下反应：

具体步骤为：向装有机械搅拌器和氮气入口的250mL双颈圆底烧瓶中加入化合物26（5g，23.6mmol）、THF（50mL）和TMEDA（3.9mL，25.9mmol）。将所得混合物在环境温度下搅拌直至固体完全消失。之后，将反应温度降至-20℃，然后逐滴加入正丁基锂（84.2mL，106mmol）。添加完成后，在0℃-5℃下搅拌2小时，然后将温度降至-15℃，一次加入1-三氟乙酰基哌啶67（10.17mL，78.74mmol）（立即加入以避免副产物的生成）。通过TLC和GC监测反应进程。反应完成后，用预先冷却的饱和氯化铵淬灭反应混合物，分离有机层并用水、盐水溶液洗涤，然后经过无水Na2SO4干燥。通过旋转蒸发仪蒸发有机层，得到化合物27（1.99g，28％），为黄色固体。通过使用快速柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯和己烷（1：9）作为流动相洗脱纯产物。通过FT-IR、1H-NMR、13C-NMR光谱和元素分析确认纯化的化合物。

主要参考资料

[1] WO2018154414  METHOD FOR THE MANUFACTURE OF EFAVIRENZ