2,4,5?三氟苯甲醛是一种重要的合成中间体，其合成与应用在医药领域具有广泛的研究价值。本文旨在探讨2,4,5?三氟苯甲醛的有效合成方法以及其在医药领域中的应用。
背景：2,4,5-三氟苯甲醛是一种重要的医药中间体，其可以制备2,4,5-三氟溴苄，2,4,5-三氟溴苄是日本盐野义药物Ensitrelvir(S-217622)的关键中间体，也是治疗糖尿病药物西他列汀的重要中间体。目前文献报道的2,4,5-三氟苯甲醛合成方法有以下几种：
1.以2,4,5-三氟甲苯为起始原料，与氯气进行侧链氯化生成2,4,5-三氟二氯苄，再水解生成2,4,5-三氟苯甲醛。此方法原料2,4,5-三氟甲苯价格高，不易得。
2.以2,4,5-三氟苯为起始原料，与一氧化碳/氯化氢混合气体在高压及lewis酸催化条件下发生Gattermann?Koch反应生成2,4,5-三氟苯甲醛。该方法同样存在着原料价格高，不宜得的缺点。
3.以2,4,5-三氟溴苯为起始原料，低温下与正丁基锂反应，后加入DMF生成2,4,5-三氟苯甲醛。该方法原料同样价格高，且反应条件苛刻。
合成优化：
(1)惰性有机溶剂中，在蓝光照射下，将2,4,5-三氯甲苯与氯气进行如下所示的侧链光氯化反应，制备得到2,4,5-三氯二氯苄；(2)有机溶剂中，在氯化锌的存在下，2,4,5-三氯二氯苄进行如下所示的水解反应，制备得到2,4,5-三氯苯甲醛；(3)砜类溶剂中，在相转移催化剂的存在下，将2,4,5-三氯苯甲醛与氟代试剂进行如下所示的氟代反应，制备得到2,4,5-三氟苯甲醛。砜类溶剂为环丁砜和/或二甲基亚砜；相转移催化剂为四甲基氟化铵和/或四丁基氟化铵；氟代试剂为氟化钾和/或氟化铯。该制备方法收率高，总成本低，有经济价格优势。
应用：合成西他列汀。
1. 刘小卒等人以2,4,5-三氟苯甲醛为起始原料，与现场(in suit)生成的膦叶立德进行Wittig反应，给出相应的烯醇醚(Ⅱ)，烯醇醚(Ⅱ)与(R)-叔丁基亚磺酰胺在无水ZnI2的作用下缩合得到手性磺酰亚胺(Ⅲ)。手性磺酰亚胺(Ⅲ)再经过 Mannich反应和酰胺化就可以实现西他列汀的不对称合成。其中2,4,5-三氟苯甲醛涉及的合成有：
（1）1,2,4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(Ⅱ)的合成
于干燥的THF(600 m L)中加入(甲氧基甲基)三苯基氯化膦 (68.4 g，0.2 mol)，冷却至0 ℃，充分搅拌下分批次加入叔丁醇钾 (22.4 g，0.2 mol)，加完后升温至室温搅拌3小时，加入2,4,5-三氟苯甲醛(16 g，0.1 mol)后继续搅拌20小时。反应结束后冷却至 0 ℃，加入饱和氯化铵溶液(250 mL)，减压浓缩除去有机相，剩余水相用乙酸乙酯(150 m L×3)萃取，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩后加入石油醚和乙酸乙酯混合液(v/v=10/1，400 mL)，室温下搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩，硅胶色谱柱纯化(PE/EA=20/1) 得淡黄色油状物(Ⅱ)(14.3 g，产率76 %)。
（2）(R)-叔丁基亚磺酰亚胺(Ⅲ)的合成
将第二步产物(Ⅱ)(9.4 g，0.05 mol)溶解于二氯甲烷(300 m L) 中，加入(R)-叔丁基亚磺酰胺(6.1 g，0.05 mol)和无水氯化锌(8.2 g， 0.06 mol)，室温下搅拌12小时，过滤，减压浓缩得棕色油状物 (Ⅲ)(10.0 g，产率72 %)。
2. 张海军等人以2，4，5-三氟苯甲醛为起始原料，经Wittig反应，盐酸水解得到2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛，再与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛，得到的产物通过和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应，然后水解得到对应的有机酸，该酸再和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛，最后用盐酸甲醇脱保护得到西他列汀。该方法各步骤收率都较高，操作简单，所用试剂均为常规试剂，避免了使用昂贵的手性催化剂，有较好的工业化前景。
参考文献:
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