氰亚胺荒酸二甲酯一种重要的化合物，其合成方法一直备受研究和探索。
背景：氰亚胺荒酸二甲酯（Dimethyl Cyanoimidothiocarbonate），又名N-氰亚胺基-S,S-二硫代碳酸二甲酯（N-cyanoimido-S,S-dimethyl-dithiocarbonate），是一种十分重要的有机合成中间体，主要用作西咪替丁等消化道药物的合成，也广泛应用于农药的制备中，如低毒杀虫剂噻虫啉的合成等。
合成：
1. 方法一：
氰亚胺荒酸二甲酯的传统合成方法是采用氰胺与二硫化碳和甲基化试剂进行反应，形成氰胺基荒酸盐，再与甲基化试剂反应得到粗产物，最后提纯得到成品。N-氰亚胺基-S,S-二硫代碳酸盐的合成最早由Hantzsch和Wolvekamp于1904年提出，选择了单氰胺与二硫化碳和氢氧化钾反应，乙醇和水作为混合溶剂，最终生成了二钾盐。Timmons和Wittenbrook于1967年首先提出了氰亚胺荒酸二甲酯的合成方法，即以N-氰亚胺基-S,S-二硫代钾盐为原料，碘甲烷为甲基化试剂，反应得到氰亚胺荒酸二甲酯。Kortvelyessi等于1992年尝试以价格相对低廉的氯甲烷作为甲基化试剂，并加入相转移催化剂三甲基十六烷基溴化铵，最终成功得到氰亚胺荒酸二甲酯，产率最高达83%。1994年，Csermely[ 8]等人以单氰胺作为原料，加入相转移催化剂，先与二硫化碳和氢氧 化钠（或氢氧化钾）反应，反应生成N-氰亚胺基-S,S-二硫代碳酸盐，然后再与硫酸二甲 酯反应得到氰亚胺荒酸二甲酯，总收率最高84%。国内于2006年也取得了工艺的创新，罗伟等人以石灰氮（主要成分氰胺化钙）为原料，加入相转移催化剂，在水溶液中与 二硫化碳、碳酸钠反应，加入相转移催化剂，成功制得N-氰亚胺基-S,S-二硫代钠盐，然后再与硫酸二甲酯反应得到氰亚胺荒酸二甲酯，丙酮提纯后总收率可达72%。
2. 方法二：
目前国内工业上主要采用的工艺是：石灰氮先与二硫化碳反应生成二硫代钙盐。除去固体残渣后，盐溶液再与硫酸二甲酯发生甲基化反应，得到氰亚胺荒酸二甲酯。再经分离提纯，除去反应中生成的硫酸钙及低沸物，得到成品。
3. 方法三：
第一步为成盐反应，主要是以氰氨化钙、无机碱和二硫化碳为原料，反应得到N-氰亚胺基-S,S-二硫代碳酸盐；第二步为甲基化反应，主要是以N-氰亚胺基-S,S-二硫代碳酸盐和DMC为原料，反应得到氰亚胺荒酸二甲酯。具体步骤如下：
（1）成盐反应
取20.00g的氰氨化钙固体粉末（0.14mol），置于三口烧瓶中，加入80mL去离子水作为溶剂，再加入52.10g质量分数为30%的氢氧化钾（0.28mol）溶液和1.60g的PEG-400。 在10℃下缓慢滴加11.67g的二硫化碳（0.15mol），滴加过程不断搅拌。滴加完毕后，升温至40℃，搅拌反应6h。反应结束后，趁热过滤，得到橙色澄清透明溶液。旋蒸除去滤液中的水分，无水乙醇洗涤三次，过滤后将所得固体烘干、称重，得到20.89g固体，即N-氰亚胺基-S,S-二硫代碳酸盐，收率为76.8%。
（2）甲基化反应
取10.00g N-氰亚胺基-S,S-二硫代碳酸盐（0.05mol）置于三口烧瓶中，加入40.00g 以水为主的乳化液（水、乙二醇、OP-10和土耳其红油的质量比为12:1:1:0.5）溶解，依次加入0.60g二氧化锆，0.40g的PEG-400，45.93g的DMC（0.50mol）。加料结束后，升温至180℃搅拌回流反应10h。反应过程中通过薄层色谱法（展开剂V乙酸乙酯:V石油醚=1:4）进行观察。反应结束后，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相。水洗有机相三次，然后向有机相中加入无水硫酸钠，静置6h。接着，除去无水硫酸钠和二氯甲烷，乙醇重结晶，将所得固体冷冻干燥后称重，得到黄色固体0.87g，即氰亚胺荒酸二甲酯，收率为11.8%， 纯度96.2%。
参考文献：
[1]陈崇熙.氰亚胺荒酸二甲酯的绿色合成工艺研究[D].东南大学,2019.DOI:10.27014/d.cnki.gdnau.2019.001093
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