3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑溴化物是一种重要的化合物，其合成与应用在化学合成领域具有广泛的研究价值。本文旨在探讨3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑溴化物有效合成方法以及其具体应用。
背景：3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑溴化物是一种非常重要的精细化工品，还是一种常用的 Stetter 反应催化剂。
3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑溴化物可由 5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑与溴乙烷在回流的条件下反应得到，方法简述如下: 5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑与溴乙烷在乙腈溶液中回流，经过 24 个小时，得到终产物3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑溴化物，产率为 76%。若用该方法来对该产品进行工业化生产，则存在以下问题: (1) 该方法仅回流时间就需要 24 个小时所以能耗大，生产周期长；(2) 该方法用大量的乙腈做反应溶剂，在后处理过程中，又要消耗大量的异丙醇和乙醚，这样不但生产成本高而且因为所用的乙醚危险性大，给安全生产造成很大的压力。
1. 具体合成：
在密闭反应器中，5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑和溴乙烷在惰性气体保护下于50～100℃反应2～6小时，反应结束后反应液经结晶分离得到3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑溴化物。具体步骤如下：
将65 公斤 5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑，65 公斤溴乙烷烷投入到干燥洁净的 300L 高压釜中，用氮气置换釜内空气。缓慢升温到 50℃，在50℃下保温 2小时，反应结束，开冷却水降温到 30℃。将 20公斤无水乙醇投入到 300L 高压釜中，升温到 50℃，将料液转移到 300L 搪瓷反应釜中，然后投入 60Kg 乙酸乙酯，搅拌冷却，使温度降到 10℃保温 2小时，抽滤，滤液保留，滤饼用少量的乙酸乙酯漂洗，甩干，快速转移到真空干燥器中，在不超过 60℃的温度下干燥 10 小时，得到产品 96Kg，收率84%。
2. 具体应用：合成阿托伐他汀关键中间体
阿托伐他汀是一种新型的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，其具有能同时降低血清胆固醇和甘油三酯含量，且降脂作用优于其他HMG-CoA还原酶抑制剂以及副作用小等优点。
以对氟苯甲醛和4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺为起始原料，以溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基 噻唑和三乙胺作为催化剂，通过Stetter反应合成阿托伐他汀关键中间体2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺。具体步骤如下：
氮气保护下，往干燥的25 mL四口瓶中加入0.5 g（2 mmol）催化剂溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4- 甲基噻唑和9 m L溶剂，再依次加入2.93 g（10 mmol）反应原料4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺、1.1 g（11 mmol）三乙胺（Et3N）和1.5 g（12 mmol）对氟苯甲醛，搅拌升温至设定温度并保温 反应。采用安捷伦1260II液相色谱仪进行高效液相色谱（HPLC）跟踪，反应完毕后，冷却至室温，过滤得到白色固体，再用异丙醇重结晶，过滤并用少量异丙醇淋洗，真空干燥后得到白色固体。
实验中，以四氢呋喃作为反应溶剂，用量为原料质量的2.7倍，以溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基 噻唑和三乙胺作为催化剂，在65 ℃下反应16 h。在上述条件下，阿托伐他汀关键中间体2-[2-(4-氟苯基)-2- 氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的纯度大于99.5%，收率高于88%。
参考文献：
[1] 陈伟荣,吕志卿,周刚,等. 阿托伐他汀关键中间体的合成工艺优化[J]. 化学反应工程与工艺,2023,39(2):145-151. DOI:10.11730/j.issn.1001-7631.2023.02.0145.07.
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