本文将介绍两种通过多步反应得到2-氨基丁醇的方法,并详细讨论其关键步骤。
背景:2-氨基丁醇是合成抗结核药物盐酸乙胺丁醇的重要中间体。盐酸乙胺丁醇对各种结核病,包括肺结核和肺外结核都有显著疗效,其最大特点是药效突出,对其他药物无效的结核病有治疗效果,对结核杆菌有较强的选择性抑制作用,同时不会导致结核杆菌对其他药物产生抗药性。由于该药物在防治结核病中的关键作用,国外各大研究机构和企业对盐酸乙胺丁醇的合成进行了一定程度的研究。
合成:
1. 方法一:
(1)浓氨水氨解
在250mL的高压釜中,投入54.3g(0.5mol)2-氯丁醇,称入0.54g KI、1.34g(0.025mol)的氯化铵和0.54g四甲基氯化铵,再量入150mL 浓氨水(氨质量百分含量25%),密封,快速升温至160℃反应6h,冷却,反应液过滤除铵盐,滤液GC检测,原料基本完全转化,2-氨基丁醇的选择性为78.9%。
(2)液氨氨解
在250mL的高压釜中,投入54.3g(0.5mol)2-氯丁醇,称入0.54g KI和1.34g(0.025mol)的氯化铵,密封,通N2至压力0.1MPa后排空,如此循环置换3次,后充氨气至压力2.0MPa,快速升温至160℃ 反应30h,冷却,过滤反应液以除去生成的铵盐,滤液GC检测,转化率近100%,2-氨基丁醇的选择性为80.2%。
(3)氨甲醇溶液氨解
在250mL的高压釜中,投入54.3g(0.5mol)2-氯丁醇,称入0.54g KI和1.34g(0.025mol)的氯化铵,再量入100mL的甲醇,密封,通 N2至压力0.1MPa后排空,如此循环置换3次,后充氨气至压力 2.0MPa,在很短的时间内将温度提升至140℃,保温反应12h,冷却, 反应液过滤除生成的铵盐,滤液GC检测,转化率近100%,2-氨基 丁醇的选择性为89.6%。
将滤液60℃减压旋干,后换油泵,减压蒸馏,收集82℃~87℃ 馏分(16mm Hg),称重38.4g,收率86.2%,纯度99%。
2. 方法二:
(1)N-BOC-2-氨基丁酸甲酯的合成
在室温下,将40毫升的无水甲醇加入到100毫升的三口烧瓶中,搅拌后加入10.3克(0.1摩尔)的2-氨基丁酸,通入氮气保护,冷冻至0℃,滴加12.5克(0.105摩尔)的二氯亚砜(SOCl2),控制滴加速度,以确保烧瓶内温度不超过15℃,然后自然升温至室温,保温反应12小时。反应结束后,通过减压蒸馏法分离过量的甲醇和SOCl2,得到一粘稠的油状物,加入5毫升无水乙醇稀释后,快速搅拌后倒入50毫升乙醚中,析出白色粉末状固体,真空50℃干燥,得到2-氨基丁酸甲酯盐酸盐,重量为14.3克,收率为92.8%。
在100mL的三口烧瓶中,量入30mL甲醇,称入7.7g(0.05mol)的2-氨基丁酸甲酯盐酸盐,滴加5.57g(0.55mol)的三乙胺(TEA),后称入10.9g(0.05mol)二碳酸二叔丁酯((BOC)2O),室温反应17h 后,反应结束。减压蒸去溶剂甲醇,加入50mL的乙酸乙酯,用30mL 的水分三次洗涤乙酸乙酯层,后用无水硫酸钠干燥过夜,过滤,滤液减压蒸去乙酸乙酯,得一浅黄色油状物,为N-BOC-2-氨基丁酸甲酯。 称重10.2g,收率94%。
(2)2-氨基丁醇的合成
在250mL的高压釜中,投入10.9g(0.05mol)的N-BOC-2-氨基丁酸甲酯和90g的异丙醇,称入0.199g(0.00025mol)的钌催化剂和 0.28g(0.0025mol)叔丁醇钾,密封,通N2至压力0.1MPa后排空, 如此循环置换3次,后充H2压力至0.1MPa后排空,循环置换3次后, 充压力至6.0MPa,升温至110℃反应28h,反应结束后,冷却,排压, TLC显示原料已反应完。
反应液减压蒸去溶剂异丙醇和生成的甲醇,得一浅黄色油状物, 无需提纯,直接用于氨基的去保护反应。
将上述油状物溶于50mL的二氯甲烷中,加入20mL的三氟乙酸, 室温搅拌反应2h,反应结束。通过减压蒸馏法分离出过量的三氟乙 酸和溶剂,后将残留物溶于20mL的蒸馏水中,用固体Na OH将水溶液的pH值调节至11以上,油泵减压蒸馏,收集82℃~87℃馏分 (16mm Hg),称重3.2g,收率71.9%,GC检测纯度99.2%。
参考文献:
[1]李博,李莉. 2-氨基丁醇立体构型与光学纯度分析[C]// 中国化学会. 中国化学会第30届学术年会摘要集-第九分会:有机化学. 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所;, 2016: 1.
[2]胡杨. 2-氨基丁醇的合成研究[D]. 武汉工程大学, 2015.