如何制备4-溴-2-氟苯甲酸? ¹

4-溴-2-氟苯甲酸是一种有机中间体，可通过氧化反应从2-氟-4-溴甲苯制备而来。该化合物可以用于制备恩杂鲁胺中间体和维奈托克关键中间体。

制备方法

制备4-溴-2-氟苯甲酸的方法如下：取2-氟-4-溴甲苯25g(132.3mmol,1.0eq)，AIBN 521mg(3.2mmol,0.024eq)，Co(OAc)₂·4H₂O 1.6g(6.5mmol,0.049eq)，NaBr 449mg(4.4mmol,0.033eq)，溶于HOAc 250mL(10V)中，搅拌全溶待用。将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2MPa，开始加入原料，体系停留时间为1.5小时，氧气用量为3～5eq。将反应体系直接泵入375mL纯化水中，用NaOH固体将体系pH调至12～14，然后用125mL MTBE萃取水相两次。将水相用浓HCl调至pH为1，会有大量固体析出，过滤后得到目标产物25.5g，收率为88％。通过(1)H-NMR(CDCl₃)谱图可以得到如下结果：7.38–7.42(m,2H),7.89(t,1H,J＝7.88)。

应用领域

应用一：

一项专利CN201811588915.3报道了使用4-溴-2-氟苯甲酸合成恩杂鲁胺中间体的方法。该方法包括以下步骤：将4-溴-2-氟苯甲酸和氯化亚砜加入有机溶剂中，在80-100摄氏度下进行反应。反应结束后，蒸干溶剂，得到4-溴-2-氟苯甲酰氯。然后将有机溶剂加入2-溴-4-氟苯甲酰氯，缓慢加入甲胺水溶液以调节反应液的pH值为8～9，继续反应。反应结束后，用有机溶剂萃取有机相，蒸干溶剂得到4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。该发明通过优化条件，使用更低成本的乙酰丙酮作为配体，大大降低了制备成本。

应用二：

另一项专利CN201910370108.2报道了一种合成维奈托克关键中间体的方法。该方法以4-溴-2-氟苯甲酸（Ⅰ）为原料，经酯化得到4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯（Ⅱ），然后将4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯（Ⅱ）与5-羟基-7-氮杂吲哚（Ⅲ）发生取代反应，得到维奈托克的中间体4-溴-2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酸叔丁酯（Ⅳ）。该方法相比传统的格式试剂法操作更简单，避免了无水无氧的苛刻条件，且经过改良后收率和纯度更高，可以明显提高下一步取代反应的收率。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811588915.3 一种恩杂鲁胺中间体合成方法

[2] CN201910370108.2一种维奈托克关键中间体的合成方法

[3] [中国发明] CN201910518163.1 取代苯甲酸类有机物的连续化合成方法